FaR-RMS: étude pour enfants et adultes atteints d’un rhabdomyosarcome (RMS) récemment diagnostiqué ou récidivant

Australia, Austria, Belgium, Canada, Croatia, Czech Republic, Czechia, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Ireland, Israel, Italy, Netherlands, New Zealand, Norway, Portugal, Slovakia, Slovenia, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

Identifiant de l'essai ICTRP
EUCTR2018-000515-24 (ICTRP)

Titre officiel (approuvé par le comité d'éthique)
FaR-RMS: An overarching study for children and adults with Frontline and Relapsed RhabdoMyoSarcoma (BASEC)

Titre académique
FaR-RMS : Une étude globale pour les enfants et les adultes atteints de rhabdomyosarcome de première ligne et en rechute - FaR-RMS (ICTRP)

Titre public
FaR-RMS : Une étude globale pour les enfants et les adultes atteints de rhabdomyosarcome de première ligne et en rechute (ICTRP)

Maladie en cours d'investigation
Rhabdomyosarcome
Version MedDRA : 20.0Niveau : PTCode de classification 10039022Terme : RhabdomyosarcomeClasse d'organes : 10029104 - Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes) ;Domaine thérapeutique : Maladies [C] - Cancer [C04] (ICTRP)

Intervention étudiée

Nom commercial : LYOVAC*-COSMEGEN
Nom du produit : Dactinomycine
Forme pharmaceutique : Lyophilisat pour solution injectable
INN ou INN proposé : Dactinomycine
Numéro CAS : 50-76-0
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 0,5-

Nom du produit : Doxorubicine
Forme pharmaceutique : Solution injectable/infusion
INN ou INN proposé : Doxorubicine
Numéro CAS : 23214-92-8

Nom du produit : Ifosfamide
Forme pharmaceutique : Poudre pour concentré pour solution d'infusion
INN ou INN proposé : Ifosfamide
Numéro CAS : 3778-73-2
Numéro de concentration : -2

Nom du produit : Irinotécan
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution d'infusion
INN ou INN proposé : Irinotécan
Numéro CAS : 97682-44-5
Numéro de concentration : -20

Nom du produit : Vincristine
Forme pharmaceutique : Solution injectable
INN ou INN proposé : Vincristine
Numéro CAS : 57-22-7

Nom du produit : Vinorelbine
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution d'infusion
INN ou INN proposé : Vinorelbine
Numéro CAS : 71486-22-1

Nom du produit : Vinorelbine
Forme pharmaceutique : Gélule, molle
INN ou INN proposé : Vinorelbine
Numéro CAS : 71486-22-1
Numéro de concentration : -80

Nom du produit : Cyclophosphamide
Forme pharmaceutique : Poudre pour solution injectable/infusion
INN ou INN proposé : Cyclophosphamide
Numéro CAS : 50-18-0
Numéro de concentration : -2000

Nom du produit : Cyclophosphamide
Forme pharmaceutique : Poudre pour solution injectable
INN ou INN proposé : Cyclophosphamide
Numéro CAS : 50-18-0
Numéro de concentration : -1000

Nom du produit : Cyclophosphamide
Forme pharmaceutique : Comprimé
INN ou INN proposé : Cyclophosphamide
Numéro CAS : 50-18-0

Nom du produit : Temozolomide
Forme pharmaceutique : Gélule, dure
INN ou INN proposé : Temozolomide
Numéro CAS : 85622-93-1
Numéro de concentration : -250

Nom du produit : Regorafénib
(ICTRP)

Type d'essai
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Plan de l'étude
Contrôlé : oui Randomisé : oui Ouvert : non Simple aveugle : non Double aveugle : non Groupe parallèle : non Croisement : non Autre : non Si contrôlé, spécifiez le comparateur, Autre produit médicinal : oui Placebo : non Autre : oui Autre spécifiez le comparateur : dose de radiothérapie Nombre de bras de traitement dans l'essai : 19 (ICTRP)

Critères d'inclusion/exclusion
Genre :
Femme : oui
Homme : oui

Critères d'inclusion :
Critères d'inclusion pour l'entrée dans l'étude
1. Diagnostic histologiquement confirmé de RMS (sauf RMS pléomorphe)
2. Consentement éclairé écrit du patient et/ou du parent/tuteur légal
Critères d'inclusion pour toutes les randomisations et enregistrements :
?Le patient accepte d'utiliser une contraception pendant la thérapie et pendant 12 mois après le dernier traitement d'essai (femmes) ou 6 mois
après le dernier traitement d'essai (hommes), lorsque le patient est sexuellement actif
?Consentement éclairé écrit du patient et/ou du parent/tuteur légal
?Médicalement apte à recevoir un traitement
Inclusion spécifique à la chimiothérapie de première ligne :
?Entré dans l'étude FaR-RMS au moment du diagnostic
?Aucun traitement antérieur pour RMS autre que la chirurgie
?Test de grossesse négatif documenté pour les patientes en âge de procréer
?Fonction hépatique adéquate : Bilirubine totale = 1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) pour l'âge, sauf si le patient est connu pour avoir le syndrome de Gilbert
Inclusion spécifique à la phase 1b
?Maladie VHR
?Âge >12 mois et =25 ans
?Fonction hépatique adéquate : ALT ou AST < 2,5 X ULN pour l'âge
?Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine estimée ou mesurée =60 ml/min/1,73 m2
?Nombre absolu de neutrophiles =1,0x 10^9/L
?Plaquettes = 80 x 10^9/L

Inclusion spécifique CT1a
?Maladie VHR
?Âge = 6 mois
?Disponible pour randomisation =60 jours après biopsie/chirurgie diagnostique
?Raccourcissement fractionnel = 28%
?Nombre absolu de neutrophiles =1,0x 10^9/L (sauf chez les patients ayant une maladie médullaire documentée)
?Plaquettes = 80 x 109/L (sauf chez les patients ayant une maladie médullaire documentée)

Inclusion spécifique CT1b
?Maladie HR
?Âge = 6 mois
?Disponible pour randomisation =60 jours après biopsie/chirurgie diagnostique
?Nombre absolu de neutrophiles =1,0x 10^9/L
?Plaquettes = 80 x 10^9/L

Inclusion en radiothérapie
?Entré dans l'étude FaR-RMS (au moment du diagnostic ou avant la randomisation en radiothérapie)
?Maladie VHR, HR et SR
?= 2 ans d'âge
?Recevant un traitement d'induction de première ligne dans le cadre de l'essai FaR-RMS ou avec un régime de chimiothérapie basé sur IVA/IVADo
?patients pour lesquels. Notez que les patients pour lesquels l'ifosfamide a été remplacé par le cyclophosphamide seront éligibles
?Test de grossesse négatif documenté pour les patientes en âge de procréer
?Inclusion spécifique RT1a et RT1b
?Tumeur primaire jugée résécable (résection R0/R1 prédite faisable) après 3 cycles de chimiothérapie d'induction
?(6 cycles pour maladie métastatique)
?Radiothérapie adjuvante requise en plus de la résection chirurgicale (décision locale).
?Disponible pour randomisation après le cycle 3 et avant le début du cycle 6 de chimiothérapie d'induction pour les maladies localisées
?ou après le cycle 6 et avant le début du cycle 9 pour la maladie métastatique

Inclusion spécifique RT1b et RT1c
?Risque d'échec local plus élevé (HLFR) basé sur la présence de l'un des critères suivants :
?Site défavorable
?Âge = 18 ans

Inclusion spécifique RT1c
?Radiothérapie primaire indiquée (décision locale)
?Disponible pour randomisation après le cycle 3 et avant le début du cycle 6 de chimiothérapie d'induction pour les maladies localisées, ou après le cycle 6 et avant le début du cycle 9 pour la maladie métastatique

Inclusion spécifique RT2
?Disponible pour randomisation après le cycle 6 et avant le début du cycle 9 de chimiothérapie d'induction.
?Maladie métastatique défavorable, définie comme score pronostique modifié d'Oberlin 2-4

Inclusion spécifique à l'entretien
?A reçu une chimiothérapie d'induction de première ligne dans le cadre de l'essai FaR-RMS ou avec un régime de chimiothérapie basé sur IVA/IVADo
?régime
?Patients (ICTRP)

Critères d'exclusion :
Exclusion spécifique à la phase 1b
?Poids <10 kg
?Diarrhée active > grade 2
?Transplantation de cellules souches allo- ou autologues antérieure
?Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active
?État médical préexistant empêchant le traitement
?Hypersensibilité connue à l'un des traitements ou excipients
?Seconde malignité
?Femmes enceintes ou allaitantes
?Obstruction de l'écoulement urinaire qui ne peut être soulagée avant le début du traitement
?Inflammation active de la vessie urinaire (cystite)

Exclusion spécifique CT1a et CT1b
?Diarrhée active > grade 2
?Transplantation de cellules souches allo- ou autologues antérieure
?Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active
?État médical préexistant empêchant le traitement
?Hypersensibilité connue à l'un des traitements ou excipients
?Seconde malignité
?Femmes enceintes ou allaitantes
?Obstruction de l'écoulement urinaire qui ne peut être soulagée avant le début du traitement
?Inflammation active de la vessie urinaire (cystite)


Exclusion spécifique à la radiothérapie
?Transplantation de cellules souches allo- ou autologues antérieure
?Seconde malignité
?Femmes enceintes ou allaitantes
?Recevant une radiothérapie sous forme de curiethérapie

Exclusion spécifique CT2a et CT2b
?Transplantation de cellules souches allo- ou autologues antérieure
?Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active
?Seconde malignité
?Femmes enceintes ou allaitantes
?Obstruction de l'écoulement urinaire qui ne peut être soulagée avant le début du traitement
?Inflammation active de la vessie urinaire (cystite)

Exclusion spécifique CT3
? Progression pendant la thérapie de première ligne sans réponse préalable (= réfractaire au traitement de première ligne)
? Antécédents de régorafénib ou de temozolomide
? Diarrhée active > grade 1
? ALT ou AST >3,0 x limite supérieure normale (ULN)
? Bilirubine, totale >1,5 x ULN ; la bilirubine totale est autorisée jusqu'à 3 x ULN si le syndrome de Gilbert est documenté
? Patients avec angine instable ou angine nouvellement apparue (dans les 3 mois suivant la date prévue de randomisation), infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois suivant la randomisation) et
ceux avec insuffisance cardiaque selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) 2 ou plus Anomalies cardiaques
telles que l'insuffisance cardiaque congestive (classification modifiée de Ross pour l'insuffisance cardiaque
Classification pour les enfants = classe 2) et les arythmies cardiaques nécessitant un traitement antiarythmique (les bêtabloquants ou
la digoxine sont autorisés)
? Hypertension non contrôlée > 95e centile pour l'âge et le sexe
? Transplantation de cellules souches allo- ou autologues antérieure
? Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active
? État médical préexistant empêchant le traitement
? Hypersensibilité connue à l'un des traitements ou excipients
? Seconde malignité
? Femmes enceintes ou allaitantes


Critères d'évaluation principaux et secondaires
Objectif principal : Études de recherche de dose de phase I :
déterminer la dose recommandée de phase II (RP2D) de nouveaux régimes de thérapie systémique : irinotécan avec IVA (IrIVA).
Chimie de première ligne :
? Comparer les régimes de thérapie systémiques pour les patients atteints de VHR. Première combinaison : IVADo et IrIVA
?Comparer les nouveaux régimes de thérapie systémique pour les patients atteints de HR. Première combinaison : IrIVA avec IVA.
Radiothérapie (RT) :
?Que la RT pré-OP ou standard post-OP soit meilleure pour les patients atteints de maladie résécable
?Que l'escalade de dose de RT améliore les résultats chez les patients présentant un HLFR
?Que la RT de tous les sites + sites métastatiques ou RT au site primaire + ganglions lymphatiques impliqués soit meilleure pour les patients atteints de maladie métastatique défavorable.
Chimie d'entretien :
?Que l'ajout de 12 cycles de VnC au standard 12C améliore les résultats pour les patients atteints de VHR
?Que l'ajout de 6 cycles de VnC au standard 6C améliore les résultats pour les patients atteints de HR localisé
Maladie en rechute :
?Que de nouveaux régimes de thérapie systémique améliorent les résultats dans le RMS en rechute. Première combinaison : Régorafénib (R) + VIr (VIrR) comparé à VIrT ;Objectif secondaire :
?Valider si l'utilisation du statut de fusion (PAX3/PAX7-FOXO1) à la place du diagnostic histopathologique améliore la stratification du risque
?Déterminer si l'évaluation du statut de fusion est nécessaire dans les tumeurs classées comme rhabdomyosarcome embryonnaire par histopathologie
?Déterminer si l'évaluation immunohistochimique de l'expression des protéines induite par la protéine de fusion est un substitut précis du statut de fusion
?Déterminer si l'évaluation de la réponse FDG PET-CT après chimiothérapie d'induction est un biomarqueur pronostique pour l'échec local et/ou la survie.

Objectifs secondaires (bras CT3 rechute)
?Déterminer la tolérabilité des régimes
?Évaluer l'activité antitumorale et l'effet sur la survie globale de VIrR par rapport à la thérapie standard
?Évaluer l'effet sur la qualité de vie de VIRR par rapport à la thérapie standard
?Évaluer l'acceptabilité et la palatabilité des formulations de régorafénib
?Examiner la pharmacocinétique du régorafénib ;Point(s) de terminaison primaire : Les mesures des résultats primaires de cette étude sont les suivantes :

Dose recommandée de phase 2 (RP2D) - Phase 1b
Survie sans événement pour les randomisations CT1a, CT1b, CT2, RT2 et CT3.
Survie sans échec local pour les randomisations RT1a, RT1b et RT1c
;Points temporels d'évaluation de ce point de terminaison : Le temps de survie sans événement (EFS) est défini comme le temps écoulé entre chaque randomisation pertinente et le premier événement d'échec.
Les événements d'échec sont :
? Récidive ou progression de la maladie existante, ou apparition de la maladie à de nouveaux sites,
? Décès pour toute cause sans progression de la maladie,
? Seconde néoplasie maligne

Le temps de survie sans échec local (LFFS) est défini comme le temps écoulé entre la randomisation et le premier événement d'échec local. Un événement d'échec local est une récidive ou une progression de la tumeur au site primaire à tout moment, même s'il y a eu un échec local, régional ou distant antérieur. (ICTRP)

Points de terminaison secondaires : ? Meilleure réponse pour la randomisation CT3
? Toxicité limitant la dose pour la phase d'enregistrement 1b
? Survie sans événement pour tous les patients, randomisations RT1a, RT1b, RT1c, CT3 et également l'étude sub-PET
? Survie sans échec local pour l'étude sub-PET
? Survie sans échec loco-régional pour les randomisations RT1a, RT1b, RT1c et RT2
? Qualité de vie liée à la santé pour les randomisations RT1a, RT2 et CT3
? Dose maximale tolérée pour la phase d'enregistrement 1b
? Survie globale pour tous les patients, randomisations CT1a, CT1b, CT2, CT3, RT1a, RT1b, RT1c et également RT2
? Réponse pour la phase d'enregistrement 1b et également les randomisations CT1a, CT1b et CT3
? Dose recommandée de phase II pour la phase d'enregistrement 1b
? Toxicité pour la phase d'enregistrement 1b et également les randomisations CT1a, CT1b et CT3
? Durée de la réponse pour la randomisation CT3
? Complications aiguës post-radiothérapie pour les randomisations RT1a, RT1b, RT1c et RT2
? Complications tardives pour les randomisations RT1a, RT1b et RT1c
? Complications postopératoires aiguës pour les randomisations RT1a et RT1b
? Complications de plaie pour les randomisations RT1a et RT1b
? Réponse PET pour l'étude sub-PET
? Acceptabilité/palatabilité du régorafénib
? Durée de la meilleure réponse pour la randomisation CT3
? Réponse objective pour la randomisation CT3
? Pharmcodynamique, Pharmacocinétique et biomarqueur pour la randomisation CT3
;Points temporels d'évaluation de ce point de terminaison : premier événement d'échec
décès pour toute cause
premier événement d'échec local
premier événement d'échec local ou régional.
30 jours après le dernier traitement
dans les 120 jours suivant la chirurgie
fin de la radiothérapie
Progression
Récidive
après 120 jours suivant la dernière thérapie locale.
au début de la radiothérapie,
À la fin de la radiothérapie,
3 mois suivant la fin de la radiothérapie,
24 mois suivant la radiothérapie
après le cours 2 et 6 pour la chimiothérapie nouvellement diagnostiquée
après le cours 2 et 4 pour la randomisation de rechute.
Fin de toute étude de phase 1b
point temporel auquel aucun ou un participant ne connaît une DLT lorsque au moins deux des trois à six participants connaissent une DLT à la dose suivante la plus élevée
3 cycles de chimiothérapie d'induction
(ICTRP)

Date d'enregistrement
08.07.2022 (ICTRP)

Inclusion du premier participant
03.10.2022 (ICTRP)

Sponsors secondaires
Gustave Roussy (ICTRP)

Contacts supplémentaires
Bridget Shaw, farrms@trials.bham.ac.uk, +4401214142996, The University of Birmingham (ICTRP)

ID secondaires
RG_17-247, 2018-000515-24-IE (ICTRP)

Résultats-Données individuelles des participants
non disponible

Informations complémentaires sur l'essai
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2018-000515-24 (ICTRP)