FaR-RMS: Uno studio per bambine, bambini e persone adulte affette da rabdomiosarcoma (RMS) di nuova diagnosi o recidivante

Australia, Austria, Belgium, Canada, Croatia, Czech Republic, Czechia, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Ireland, Israel, Italy, Netherlands, New Zealand, Norway, Portugal, Slovakia, Slovenia, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

ID di studio ICTRP
EUCTR2018-000515-24 (ICTRP)

Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
FaR-RMS: An overarching study for children and adults with Frontline and Relapsed RhabdoMyoSarcoma (BASEC)

Titolo accademico
FaR-RMS: Uno studio globale per bambini e adulti con RhabdoMioSarcoma di prima linea e recidivante - FaR-RMS (ICTRP)

Titolo pubblico
FaR-RMS: Uno studio globale per bambini e adulti con RhabdoMioSarcoma di prima linea e recidivante (ICTRP)

Malattie studiate
Rhabdomiosarcoma
Versione MedDRA: 20.0Livello: PTCodice di classificazione 10039022Termine: RhabdomiosarcomaClasse di organi: 10029104 - Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi);Area terapeutica: Malattie [C] - Cancro [C04] (ICTRP)

Intervento studiato

Nome commerciale: LYOVAC*-COSMEGEN
Nome del prodotto: Dactinomicina
Forma farmaceutica: Liofilizzato per soluzione iniettabile
INN o INN proposto: dactinomicina
Numero CAS: 50-76-0
Unità di concentrazione: mg milligrammi
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 0,5-

Nome del prodotto: Doxorubicina
Forma farmaceutica: Soluzione per iniezione/infusione
INN o INN proposto: doxorubicina
Numero CAS: 23214-92-8

Nome del prodotto: Ifosfamide
Forma farmaceutica: Polvere per concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: ifosfamide
Numero CAS: 3778-73-2
Numero di concentrazione: -2

Nome del prodotto: Irinotecan
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: Irinotecan
Numero CAS: 97682-44-5
Numero di concentrazione: -20

Nome del prodotto: Vincristina
Forma farmaceutica: Soluzione per iniezione
INN o INN proposto: Vincristina
Numero CAS: 57-22-7

Nome del prodotto: Vinorelbine
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: Vinorelbine
Numero CAS: 71486-22-1

Nome del prodotto: Vinorelbine
Forma farmaceutica: Capsula, morbida
INN o INN proposto: Vinorelbine
Numero CAS: 71486-22-1
Numero di concentrazione: -80

Nome del prodotto: Ciclofosfamide
Forma farmaceutica: Polvere per soluzione per iniezione/infusione
INN o INN proposto: Ciclofosfamide
Numero CAS: 50-18-0
Numero di concentrazione: -2000

Nome del prodotto: Ciclofosfamide
Forma farmaceutica: Polvere per soluzione per iniezione
INN o INN proposto: Ciclofosfamide
Numero CAS: 50-18-0
Numero di concentrazione: -1000

Nome del prodotto: Ciclofosfamide
Forma farmaceutica: Compressa
INN o INN proposto: Ciclofosfamide
Numero CAS: 50-18-0

Nome del prodotto: Temozolomide
Forma farmaceutica: Capsula, dura
INN o INN proposto: Temozolomide
Numero CAS: 85622-93-1
Numero di concentrazione: -250

Nome del prodotto: Regorafenib
(ICTRP)

Tipo di studio
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Disegno dello studio
Controllato: sì Randomizzato: sì Aperto: no Semplice cieco: no Doppio cieco: no Gruppo parallelo: no Cross over: no Altro: no Se controllato, specificare il comparatore, Altro prodotto medicinale: sì Placebo: no Altro: sì Altro specificare il comparatore: dose di radioterapia Numero di braccia di trattamento nello studio: 19 (ICTRP)

Criteri di inclusione/esclusione
Genere:
Femmina: sì
Maschio: sì

Criteri di inclusione:
Criteri di inclusione per l'ingresso nello studio
1. Diagnosi istologicamente confermata di RMS (eccetto RMS pleomorfo)
2. Consenso informato scritto del paziente e/o del genitore/tutore legale
Criteri di inclusione per tutte le randomizzazioni e registrazioni:
?Il paziente accetta di utilizzare contraccettivi durante la terapia e per 12 mesi dopo l'ultimo trattamento sperimentale (femmine) o 6 mesi
dopo l'ultimo trattamento sperimentale (maschi), dove il paziente è sessualmente attivo
?Consenso informato scritto del paziente e/o del genitore/tutore legale
?Medicamente idoneo a ricevere trattamento
Inclusione specifica per la chemioterapia di prima linea:
?Entrato nello studio FaR-RMS alla diagnosi
?Nessun trattamento precedente per RMS oltre alla chirurgia
?Test di gravidanza negativo documentato per pazienti femmine in età fertile
?Funzione epatica adeguata: Bilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per età, a meno che il paziente non sia noto per avere la sindrome di Gilbert
Inclusione specifica alla fase 1b
?Malattia VHR
?Età >12 mesi e =25 anni
?Funzione epatica adeguata: ALT o AST < 2,5 X ULN per età
?Funzione renale adeguata: clearance della creatinina stimata o misurata =60 ml/min/1,73 m2
?Conteggio assoluto dei neutrofili =1,0x 10^9/L
?Piastrine = 80 x 10^9/L

Inclusione specifica CT1a
?Malattia VHR
?Età = 6 mesi
?Disponibile per randomizzazione =60 giorni dopo biopsia/chirurgia diagnostica
?Accorciamento frazionale = 28%
?Conteggio assoluto dei neutrofili =1,0x 10^9/L (eccetto nei pazienti con malattia midollare documentata)
?Piastrine = 80 x 109/L (eccetto nei pazienti con malattia midollare documentata)

Inclusione specifica CT1b
?Malattia HR
?Età = 6 mesi
?Disponibile per randomizzazione =60 giorni dopo biopsia/chirurgia diagnostica
?Conteggio assoluto dei neutrofili =1,0x 10^9/L
?Piastrine = 80 x 10^9/L

Inclusione in radioterapia
?Entrato nello studio FaR-RMS (alla diagnosi o prima della randomizzazione in radioterapia)
?Malattia VHR, HR e SR
?= 2 anni di età
?Ricevendo trattamento di induzione di prima linea nell'ambito dello studio FaR-RMS o con un regime di chemioterapia basato su IVA/IVADo
?pazienti per i quali. Nota che i pazienti per i quali l'ifosfamide è stata sostituita con il ciclofosfamide saranno idonei
?Test di gravidanza negativo documentato per pazienti femmine in età fertile
?Inclusione specifica RT1a e RT1b
?Tumore primario ritenuto resezionabile (resezione R0/R1 prevista fattibile) dopo 3 cicli di chemioterapia di induzione
?(6 cicli per malattia metastatica)
?Radioterapia adiuvante necessaria oltre alla resezione chirurgica (decisione locale).
?Disponibile per randomizzazione dopo il ciclo 3 e prima dell'inizio del ciclo 6 di chemioterapia di induzione per malattie localizzate
?o dopo il ciclo 6 e prima dell'inizio del ciclo 9 per malattia metastatica

Inclusione specifica RT1b e RT1c
?Maggiore rischio di fallimento locale (HLFR) basato sulla presenza di uno dei seguenti criteri:
?Sito sfavorevole
?Età = 18 anni

Inclusione specifica RT1c
?Radioterapia primaria indicata (decisione locale)
?Disponibile per randomizzazione dopo il ciclo 3 e prima dell'inizio del ciclo 6 di chemioterapia di induzione per malattie localizzate, o dopo il ciclo 6 e prima dell'inizio del ciclo 9 per malattia metastatica

Inclusione specifica RT2
?Disponibile per randomizzazione dopo il ciclo 6 e prima dell'inizio del ciclo 9 di chemioterapia di induzione.
?Malattia metastatica sfavorevole, definita come punteggio prognostico modificato di Oberlin 2-4

Inclusione specifica di mantenimento
?Ricevuta chemioterapia di induzione di prima linea nell'ambito dello studio FaR-RMS o con un regime di chemioterapia basato su IVA/IVADo
?regime
?Pazienti (ICTRP)

Criteri di esclusione:
Esclusione specifica alla fase 1b
?Peso <10 kg
?Diarrea attiva > grado 2
?Trapianto di cellule staminali allo- o autologhe precedente
?Malattia intercorrente non controllata o infezione attiva
?Condizione medica preesistente che esclude il trattamento
?Ipersensibilità nota a uno dei trattamenti o eccipienti
?Seconda malignità
?Donne in gravidanza o in allattamento
?Ostruzione del deflusso urinario che non può essere alleviata prima dell'inizio del trattamento
?Infiammazione attiva della vescica urinaria (cistite)

Esclusione specifica CT1a e CT1b
?Diarrea attiva > grado 2
?Trapianto di cellule staminali allo- o autologhe precedente
?Malattia intercorrente non controllata o infezione attiva
?Condizione medica preesistente che esclude il trattamento
?Ipersensibilità nota a uno dei trattamenti o eccipienti
?Seconda malignità
?Donne in gravidanza o in allattamento
?Ostruzione del deflusso urinario che non può essere alleviata prima dell'inizio del trattamento
?Infiammazione attiva della vescica urinaria (cistite)


Esclusione specifica alla radioterapia
?Trapianto di cellule staminali allo- o autologhe precedente
?Seconda malignità
?Donne in gravidanza o in allattamento
?Ricevendo radioterapia come brachiterapia

Esclusione specifica CT2a e CT2b
?Trapianto di cellule staminali allo- o autologhe precedente
?Malattia intercorrente non controllata o infezione attiva
?Seconda malignità
?Donne in gravidanza o in allattamento
?Ostruzione del deflusso urinario che non può essere alleviata prima dell'inizio del trattamento
?Infiammazione attiva della vescica urinaria (cistite)

Esclusione specifica CT3
? Progressione durante la terapia di prima linea senza risposta precedente (= refrattaria al trattamento di prima linea)
? Precedente regorafenib o temozolomide
? Diarrea attiva > grado 1
? ALT o AST >3,0 x limite superiore normale (ULN)
? Bilirubina, totale >1,5 x ULN; la bilirubina totale è consentita fino a 3 x ULN se il sindrome di Gilbert è documentato
? Pazienti con angina instabile o angina di nuova insorgenza (entro 3 mesi dalla data prevista di randomizzazione), recente
infarto miocardico (entro 6 mesi dalla randomizzazione) e
quelli con insufficienza cardiaca secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) 2 o superiore Anomalie cardiache
come insufficienza cardiaca congestizia (classificazione modificata di Ross per insufficienza cardiaca
Classificazione per bambini = classe 2) e aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica (i beta-bloccanti o
la digossina sono consentiti)
? Ipertensione non controllata > 95° percentile per età e sesso
? Trapianto di cellule staminali allo- o autologhe precedente
? Malattia intercorrente non controllata o infezione attiva
? Condizione medica preesistente che esclude il trattamento
? Ipersensibilità nota a uno dei trattamenti o eccipienti
? Seconda malignità
? Donne in gravidanza o in allattamento


Endpoint primari e secondari
Obiettivo principale: Studi di ricerca della dose di fase I:
determinare la dose raccomandata di fase II (RP2D) di nuovi regimi di terapia sistemica: irinotecan con IVA (IrIVA).
Chemioterapia di prima linea:
? Confrontare i regimi di terapia sistemica per i pazienti con VHR. Prima combinazione: IVADo e IrIVA
?Confrontare nuovi regimi di terapia sistemica per i pazienti con HR. Prima combinazione: IrIVA con IVA.
Radioterapia (RT):
?Se la RT pre-OP o la RT standard post-OP è migliore per i pazienti con malattia resezionabile
?Se l'escalation della dose di RT migliora l'esito nei pazienti con HLFR
?Se la RT di tutti i siti + siti metastatici o RT al sito primario + linfonodi coinvolti è migliore per i pazienti con malattia metastatica sfavorevole.
Chemioterapia di mantenimento:
?Se l'aggiunta di 12 cicli di VnC allo standard 12C migliora l'esito per i pazienti con VHR
?Se l'aggiunta di 6 cicli di VnC allo standard 6C migliora l'esito per i pazienti con HR localizzato
Malattia recidivante:
?Se nuovi regimi di terapia sistemica migliorano l'esito nel RMS recidivante. Prima combinazione: Regorafenib (R) + VIr (VIrR) confrontato con VIrT;Obiettivo secondario:
?Validare se l'uso dello stato di fusione (PAX3/PAX7-FOXO1) al posto della diagnosi istopatologica migliori la stratificazione del rischio
?Determinare se la valutazione dello stato di fusione è necessaria nelle neoplasie classificate come Rhabdomyosarcoma embrionale dalla istopatologia
?Determinare se la valutazione immunoistochimica per l'espressione proteica indotta dalla proteina di fusione è un surrogato preciso dello stato di fusione
?Determinare se la valutazione della risposta FDG PET-CT dopo chemioterapia di induzione è un biomarcatore prognostico per il fallimento locale e/o la sopravvivenza.

Obiettivi secondari (braccio CT3 recidiva)
?Determinare la tollerabilità dei regimi
?Valutare l'attività antitumorale e l'effetto sulla sopravvivenza globale di VIrR rispetto alla terapia standard
?Valutare l'effetto sulla qualità della vita di VIRR rispetto alla terapia standard
?Valutare l'accettabilità e la palatabilità delle formulazioni di regorafenib
?Esaminare la farmacocinetica del regorafenib;Punto(i) finale(i) primario(i): Le misure di esito primario di questo studio sono le seguenti:

Dose raccomandata di fase 2 (RP2D) - Fase 1b
Survival free from event per randomizzazioni CT1a, CT1b, CT2, RT2 e CT3.
Survival free from local failure per randomizzazioni RT1a, RT1b e RT1c
;Punti temporali di valutazione di questo endpoint: Il tempo di sopravvivenza senza eventi (EFS) è definito come il tempo dall'ogni randomizzazione pertinente al primo evento di fallimento.
Eventi di fallimento sono:
? Recidiva o progressione della malattia esistente, o insorgenza di malattia in nuovi siti,
? Morte per qualsiasi causa senza progressione della malattia,
? Seconda neoplasia maligna

Il tempo di sopravvivenza senza fallimento locale (LFFS) è definito come il tempo dalla randomizzazione al primo evento di fallimento locale. Un evento di fallimento locale è recidiva o progressione del tumore al sito primario in qualsiasi momento, anche se c'è stata una precedente insuccesso locale, regionale o distante. (ICTRP)

Punti finali secondari: ? Migliore risposta per randomizzazione CT3
? Tossicità limitante la dose per la fase di registrazione 1b
? Sopravvivenza senza eventi per tutti i pazienti, randomizzazioni RT1a, RT1b, RT1c, CT3 e anche lo studio sub-PET
? Sopravvivenza senza fallimento locale per lo studio sub-PET
? Sopravvivenza senza fallimento loco-regionale per randomizzazioni RT1a, RT1b, RT1c e RT2
? Qualità della vita correlata alla salute per randomizzazioni RT1a, RT2 e CT3
? Dose massima tollerata per la fase di registrazione 1b
? Sopravvivenza globale per tutti i pazienti, randomizzazioni CT1a, CT1b, CT2, CT3, RT1a, RT1b, RT1c e anche RT2
? Risposta per la fase di registrazione 1b e anche randomizzazioni CT1a, CT1b e CT3
? Dose raccomandata di fase II per la fase di registrazione 1b
? Tossicità per la fase di registrazione 1b e anche randomizzazioni CT1a, CT1b e CT3
? Durata della risposta per randomizzazione CT3
? Complicazioni acute post-radioterapia per randomizzazioni RT1a, RT1b, RT1c e RT2
? Complicazioni tardive per randomizzazioni RT1a, RT1b e RT1c
? Complicazioni post-operatorie acute per randomizzazioni RT1a e RT1b
? Complicazioni di ferita per randomizzazioni RT1a e RT1b
? Risposta PET per lo studio sub-PET
? Accettabilità/palatabilità del regorafenib
? Durata della migliore risposta per randomizzazione CT3
? Risposta obiettiva per randomizzazione CT3
? Farmacodinamica, farmacocinetica e biomarcatori per randomizzazione CT3
;Punti temporali di valutazione di questo endpoint: primo evento di fallimento
morte per qualsiasi causa
primo evento di fallimento locale
primo evento di fallimento locale o regionale.
30 giorni dopo l'ultimo trattamento
entro 120 giorni dall'intervento chirurgico
completamento della radioterapia
Progressione
Recidiva
dopo 120 giorni dall'ultima terapia locale.
all'inizio della radioterapia,
Al completamento della radioterapia,
3 mesi dopo la fine della radioterapia,
24 mesi dopo la radioterapia
dopo il corso 2 e 6 per la chemioterapia recentemente diagnosticata
dopo il corso 2 e 4 per la randomizzazione della recidiva.
Fine di qualsiasi studio di fase 1b
punto temporale in cui nessun o un partecipante sperimenta una DLT quando almeno due dei tre a sei partecipanti sperimentano una DLT alla dose successiva più alta
3 cicli di chemioterapia di induzione
(ICTRP)

Data di registrazione
08.07.2022 (ICTRP)

Inclusione del primo partecipante
03.10.2022 (ICTRP)

Sponsor secondari
Gustave Roussy (ICTRP)

Contatti aggiuntivi
Bridget Shaw, farrms@trials.bham.ac.uk, +4401214142996, The University of Birmingham (ICTRP)

ID secondari
RG_17-247, 2018-000515-24-IE (ICTRP)

Risultati-Dati individuali dei partecipanti
non disponibile

Ulteriori informazioni sullo studio
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2018-000515-24 (ICTRP)