FaR-RMS: Eine Studie für Kinder und Erwachsene mit neu diagnostiziertem oder rezidiviertem Rhabdomyosarkom (RMS)

Australia, Austria, Belgium, Canada, Croatia, Czech Republic, Czechia, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Ireland, Israel, Italy, Netherlands, New Zealand, Norway, Portugal, Slovakia, Slovenia, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

ICTRP Studien-ID
EUCTR2018-000515-24 (ICTRP)

Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
FaR-RMS: An overarching study for children and adults with Frontline and Relapsed RhabdoMyoSarcoma (BASEC)

Wissenschaftlicher Titel
FaR-RMS: Eine übergreifende Studie für Kinder und Erwachsene mit Frontline- und Rezidiv-Rhabdomyosarkom - FaR-RMS (ICTRP)

Öffentlicher Titel
FaR-RMS: Eine übergreifende Studie für Kinder und Erwachsene mit Frontline- und Rezidiv-Rhabdomyosarkom (ICTRP)

Untersuchte Krankheit(en)
Rhabdomyosarkom
MedDRA-Version: 20.0Level: PTKlassifikationscode 10039022Begriff: RhabdomyosarkomSystemorgan-Klasse: 10029104 - Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht näher bezeichnet (einschließlich Zysten und Polypen);Therapeutisches Gebiet: Krankheiten [C] - Krebs [C04] (ICTRP)

Untersuchte Intervention

Handelsname: LYOVAC*-COSMEGEN
Produktname: Actinomycin D
Pharmazeutische Form: Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Dactinomycin
CAS-Nummer: 50-76-0
Konzentrationseinheit: mg Milligramm(e)
Konzentrationstyp: gleich
Konzentrationszahl: 0,5-

Produktname: Doxorubicin
Pharmazeutische Form: Injektions-/Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Doxorubicin
CAS-Nummer: 23214-92-8

Produktname: Ifosfamid
Pharmazeutische Form: Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Ifosfamid
CAS-Nummer: 3778-73-2
Konzentrationszahl: -2

Produktname: Irinotecan
Pharmazeutische Form: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Irinotecan
CAS-Nummer: 97682-44-5
Konzentrationszahl: -20

Produktname: Vincristin
Pharmazeutische Form: Injektionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Vincristin
CAS-Nummer: 57-22-7

Produktname: Vinorelbine
Pharmazeutische Form: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Vinorelbine
CAS-Nummer: 71486-22-1

Produktname: Vinorelbine
Pharmazeutische Form: Weichkapsel
INN oder vorgeschlagene INN: Vinorelbine
CAS-Nummer: 71486-22-1
Konzentrationszahl: -80

Produktname: Cyclophosphamid
Pharmazeutische Form: Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Cyclophosphamid
CAS-Nummer: 50-18-0
Konzentrationszahl: -2000

Produktname: Cyclophosphamid
Pharmazeutische Form: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Cyclophosphamid
CAS-Nummer: 50-18-0
Konzentrationszahl: -1000

Produktname: Cyclophosphamid
Pharmazeutische Form: Tablette
INN oder vorgeschlagene INN: Cyclophosphamid
CAS-Nummer: 50-18-0

Produktname: Temozolomid
Pharmazeutische Form: Hartkapsel
INN oder vorgeschlagene INN: Temozolomid
CAS-Nummer: 85622-93-1
Konzentrationszahl: -250

Produktname: Regorafenib
(ICTRP)

Studientyp
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Studiendesign
Kontrolliert: ja Randomisiert: ja Offen: nein Einfach blind: nein Doppelblind: nein Parallelgruppe: nein Crossover: nein Andere: nein Wenn kontrolliert, geben Sie den Vergleich an, anderes Arzneimittel: ja Placebo: nein Andere: ja Andere geben Sie den Vergleich an: Radiotherapie-Dosis Anzahl der Behandlungsarme in der Studie: 19 (ICTRP)

Ein-/Ausschlusskriterien
Geschlecht:
Weiblich: ja
Männlich: ja

Einschlusskriterien:
Einschlusskriterien für die Studienaufnahme
1. Histologisch bestätigte Diagnose von RMS (außer pleomorphem RMS)
2. Schriftliche informierte Zustimmung des Patienten und/oder der Eltern/des gesetzlichen Vertreters
Einschlusskriterien für alle Randomisierungen und Registrierungen:
?Patient stimmt zu, während der Therapie und für 12 Monate nach der letzten Studienbehandlung (Frauen) oder 6 Monate
nach der letzten Studienbehandlung (Männer), sofern der Patient sexuell aktiv ist, Verhütungsmittel zu verwenden
?Schriftliche informierte Zustimmung des Patienten und/oder der Eltern/des gesetzlichen Vertreters
?Medizinisch fit, um eine Behandlung zu erhalten
Frontline-Chemotherapie spezifische Einschluss:
?In die FaR-RMS-Studie bei Diagnose aufgenommen
?Keine vorherige Behandlung für RMS außer Chirurgie
?Dokumentierter negativer Schwangerschaftstest für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter
?Ausreichende Leberfunktion: Gesamtbilirubin = 1,5-mal oberer Grenzwert der Norm (ULN) für das Alter, es sei denn, der Patient hat bekanntes Gilbert-Syndrom
Phase 1b spezifischer Einschluss
?VHR-Krankheit
?Alter >12 Monate und =25 Jahre
?Ausreichende Leberfunktion: ALT oder AST < 2,5 X ULN für das Alter
?Ausreichende Nierenfunktion: geschätzte oder gemessene Kreatinin-Clearance =60 ml/min/1,73 m2
?Absolute Neutrophilenzahl =1,0x 10^9/L
?Thrombozyten = 80 x 10^9/L

CT1a spezifischer Einschluss
?VHR-Krankheit
?Alter = 6 Monate
?Verfügbar für Randomisierung =60 Tage nach diagnostischer Biopsie/Chirurgie
?Fraktionale Verkürzung = 28%
?Absolute Neutrophilenzahl =1,0x 10^9/L (außer bei Patienten mit dokumentierter Knochenmarkserkrankung)
?Thrombozyten = 80 x 109/L (außer bei Patienten mit dokumentierter Knochenmarkserkrankung)

CT1b spezifischer Einschluss
?HR-Krankheit
?Alter = 6 Monate
?Verfügbar für Randomisierung =60 Tage nach diagnostischer Biopsie/Chirurgie
?Absolute Neutrophilenzahl =1,0x 10^9/L
?Thrombozyten = 80 x 10^9/L

Radiotherapie-Einschluss
?In die FaR-RMS-Studie aufgenommen (bei Diagnose oder vor der Randomisierung zur Radiotherapie)
?VHR, HR und SR-Krankheit
?= 2 Jahre alt
?Erhält Frontline-Induktionsbehandlung im Rahmen der FaR-RMS-Studie oder mit einem IVA/IVADo-basierten Chemotherapie-Regime
?Patienten, für die. Beachten Sie, dass Patienten, bei denen Ifosfamid durch Cyclophosphamid ersetzt wurde, berechtigt sind
?Dokumentierter negativer Schwangerschaftstest für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter
?RT1a und RT1b spezifischer Einschluss
?Primärtumor als resezierbar erachtet (vorhergesagte R0/R1-Resektion möglich) nach 3 Zyklen Induktionschemotherapie
?(6 Zyklen bei metastasierter Erkrankung)
?Adjuvante Radiotherapie erforderlich zusätzlich zur chirurgischen Resektion (lokale Entscheidung).
?Verfügbar für Randomisierung nach Zyklus 3 und vor Beginn von Zyklus 6 der Induktionschemotherapie bei lokalisierten
?Erkrankungen oder nach Zyklus 6 und vor Beginn von Zyklus 9 bei metastasierter Erkrankung

RT1b und RT1c spezifischer Einschluss
?Höheres Risiko für lokale Versagen (HLFR) basierend auf dem Vorhandensein eines der folgenden Kriterien:
?Ungünstiger Standort
?Alter = 18 Jahre

RT1c spezifischer Einschluss
?Primäre Radiotherapie angezeigt (lokale Entscheidung)
?Verfügbar für Randomisierung nach Zyklus 3 und vor Beginn von Zyklus 6 der Induktionschemotherapie bei lokalisierten Erkrankungen oder nach Zyklus 6 und vor Beginn von Zyklus 9 bei metastasierter Erkrankung

RT2 spezifischer Einschluss
?Verfügbar für Randomisierung nach Zyklus 6 und vor Beginn von Zyklus 9 der Induktionschemotherapie.
?Ungünstige metastasierte Erkrankung, definiert als modifizierter Oberlin-Prognosewert 2-4

Wartungs-spezifischer Einschluss
?Erhielt Frontline-Induktionschemotherapie im Rahmen der FaR-RMS-Studie oder mit einem IVA/IVADo-basierten Chemotherapie
?Regime
?Patienten (ICTRP)

Ausschlusskriterien:
Phase 1b spezifischer Ausschluss
?Gewicht <10 kg
?Aktive > Grad 2 Durchfall
?Vorherige allo- oder autologe Stammzelltransplantation
?Unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder aktive Infektion
?Vorbestehende medizinische Erkrankung, die eine Behandlung ausschließt
?Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine der Behandlungen oder Hilfsstoffe
?Zweite Malignität
?Schwangere oder stillende Frauen
?Harnabflussobstruktion, die vor Beginn der Behandlung nicht gelöst werden kann
?Aktive Entzündung der Harnblase (Zystitis)

CT1a und CT1b spezifischer Ausschluss
?Aktive > Grad 2 Durchfall
?Vorherige allo- oder autologe Stammzelltransplantation
?Unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder aktive Infektion
?Vorbestehende medizinische Erkrankung, die eine Behandlung ausschließt
?Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine der Behandlungen oder Hilfsstoffe
?Zweite Malignität
?Schwangere oder stillende Frauen
?Harnabflussobstruktion, die vor Beginn der Behandlung nicht gelöst werden kann
?Aktive Entzündung der Harnblase (Zystitis)


Radiotherapie spezifischer Ausschluss
?Vorherige allo- oder autologe Stammzelltransplantation
?Zweite Malignität
?Schwangere oder stillende Frauen
?Erhält Radiotherapie als Brachytherapie

CT2a und CT2b spezifischer Ausschluss
?Vorherige allo- oder autologe Stammzelltransplantation
?Unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder aktive Infektion
?Zweite Malignität
?Schwangere oder stillende Frauen
?Harnabflussobstruktion, die vor Beginn der Behandlung nicht gelöst werden kann
?Aktive Entzündung der Harnblase (Zystitis)

CT3 spezifischer Ausschluss
? Progression während der Frontline-Therapie ohne vorherige Reaktion (= refraktär gegenüber der Erstlinientherapie)
? Vorheriger Regorafenib oder Temozolomid
? Aktive > Grad 1 Durchfall
? ALT oder AST >3,0 x oberer Grenzwert normal (ULN)
? Bilirubin, Total >1,5 x ULN; Gesamtbilirubin ist bis zu 3 x ULN erlaubt, wenn das Gilbert-Syndrom dokumentiert ist
? Patienten mit instabiler Angina oder neu aufgetretener Angina (innerhalb von 3 Monaten nach dem geplanten Datum der Randomisierung), kürzlichen
Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung) und
diejenigen mit Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klassifikation 2 oder höher Herzabnormalitäten
wie kongestive Herzinsuffizienz (modifizierte Ross-Herzinsuffizienz
Klassifikation für Kinder = Klasse 2) und Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder
Digoxin sind erlaubt)
? Unkontrollierte Hypertonie > 95. Perzentil für Alter und Geschlecht
? Vorherige allo- oder autologe Stammzelltransplantation
? Unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder aktive Infektion
? Vorbestehende medizinische Erkrankung, die eine Behandlung ausschließt
? Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine der Behandlungen oder Hilfsstoffe
? Zweite Malignität
? Schwangere oder stillende Frauen


Primäre und sekundäre Endpunkte
Hauptziel: Phase I Dosisfindungsstudien:
Bestimmung der empfohlenen Phase II Dosis (RP2D) neuer systemischer Therapieschemata: Irinotecan mit IVA (IrIVA).
Frontline-Chemotherapie:
? Vergleich von syst. ther. reg. für pat. mit VHR. Erste Kombination: IVADo und IrIVA
? Vergleich neuer syst. ther. reg. für pat. mit HR. Erste Kombination: IrIVA mit IVA.
Radiotherapie (RT):
? Ob prä-OP oder Standard-Post-OP-RT besser für pat. mit resezierbarer Erkrankung ist
? Ob die Dosissteigerung der RT das Ergebnis bei pat. mit HLFR verbessert
? Ob RT aller Stellen + metast. Stellen oder RT zur Primärstelle + betroffenen Lymphknoten besser für pat. mit ungünstiger metastasierter Erkrankung ist.
Wartungschemotherapie:
? Ob die Hinzufügung von 12 Zyklen VnC zur Standard-12C das Ergebnis für pat. mit VHR verbessert
? Ob die Hinzufügung von 6 Zyklen VnC zur Standard-6C das Ergebnis für pat. mit lokalisiertem HR verbessert
Rezidivkrankheit:
? Ob neue systemische Therapieschemata das Ergebnis bei rezidiviertem RMS verbessern. Erste Kombination: Regorafenib (R) + VIr (VIrR) im Vergleich zu VIrT;Sekundäres Ziel:
? Zu validieren, ob die Verwendung des Fusionsstatus (PAX3/PAX7-FOXO1) anstelle der histopathologischen Diagnose die Risikostratifizierung verbessert
? Zu bestimmen, ob die Bewertung des Fusionsstatus in Tumoren, die als embryonales Rhabdomyosarkom durch Histopathologie klassifiziert sind, notwendig ist
? Zu bestimmen, ob die immunhistochemische Bewertung der durch das Fusionsprotein induzierten Proteinexpression ein genauer Surrogatmarker für den Fusionsstatus ist
? Zu bestimmen, ob die FDG-PET-CT-Reaktionsbewertung nach der Induktionschemotherapie ein prognostischer Biomarker für lokales Versagen und/oder Überleben ist.

Sekundäre Ziele (CT3-Arm Rezidiv)
? Zu bestimmen, die Verträglichkeit der Regime
? Zu bewerten, die antitumorale Aktivität und den Einfluss auf das Gesamtüberleben von VIrR im Vergleich zur Standardtherapie
? Zu bewerten, den Einfluss auf die Lebensqualität von VIRR im Vergleich zur Standardtherapie
? Zu bewerten, die Akzeptanz und Schmackhaftigkeit der Regorafenib-Formulierungen
? Zu untersuchen, die Pharmakokinetik von Regorafenib;Primäre Endpunkte: Die primären Ergebnismaße dieser Studie sind wie folgt:

Empfohlene Phase 2 Dosis (RP2D) - Phase 1b
Ereignisfreies Überleben für Randomisierungen CT1a, CT1b, CT2, RT2 und CT3.
Lokales Versagen freies Überleben für Randomisierungen RT1a, RT1b und RT1c
;Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: Ereignisfreies Überleben (EFS) Zeit wird definiert als die Zeit von jeder relevanten Randomisierung bis zum ersten Fehlschlagereignis.
Fehlschlagereignisse sind:
? Rückfall oder Progression der bestehenden Erkrankung oder Auftreten der Erkrankung an neuen Stellen,
? Tod aus beliebiger Ursache ohne Krankheitsprogression,
? Zweite maligne Neoplasie

Lokales Versagen freies Überleben (LFFS) Zeit wird definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten lokalen Fehlschlagereignis. Ein lokales Fehlschlagereignis ist Rückfall oder Progression des Tumors an der Primärstelle zu jedem Zeitpunkt, auch wenn es zuvor ein gleichzeitiges lokales, regionales oder fernes Versagen gegeben hat. (ICTRP)

Sekundäre Endpunkte: ? Beste Reaktion für Randomisierung CT3
? Dosislimitierende Toxizität für Registrierungsphase 1b
? Ereignisfreies Überleben für alle Patienten, Randomisierungen RT1a, RT1b, RT1c, CT3 und auch die PET-Substudie
? Lokales Versagen freies Überleben für die PET-Substudie
? Loco-regionale versagenfreie Überleben für Randomisierungen RT1a, RT1b, RT1c und RT2
? Gesundheitsbezogene Lebensqualität für Randomisierungen RT1a, RT2 und CT3
? Maximale tolerierte Dosis für Registrierungsphase 1b
? Gesamtüberleben für alle Patienten, Randomisierungen CT1a, CT1b, CT2, CT3, RT1a, RT1b, RT1c und auch RT2
? Reaktion für Registrierungsphase 1b und auch Randomisierungen CT1a, CT1b und CT3
? Empfohlene Phase II Dosis für Registrierungsphase 1b
? Toxizität für Registrierungsphase 1b und auch Randomisierungen CT1a, CT1b und CT3
? Dauer der Reaktion für Randomisierung CT3
? Akute post-radiotherapie Komplikationen für Randomisierungen RT1a, RT1b, RT1c und RT2
? Späte Komplikationen für Randomisierungen RT1a, RT1b und RT1c
? Akute postoperative Komplikationen für Randomisierungen RT1a und RT1b
? Wundkomplikationen für Randomisierungen RT1a und RT1b
? PET-Reaktion für die PET-Substudie
? Akzeptanz/Schmackhaftigkeit von Regorafenib
? Dauer der besten Reaktion für Randomisierung CT3
? Objektive Reaktion für Randomisierung CT3
? Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Biomarker für Randomisierung CT3
;Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: erstes Fehlschlagereignis
Tod aus beliebiger Ursache
erstes lokales Fehlschlagereignis
erstes lokales oder regionales Fehlschlagereignis.
30 Tage nach der letzten Behandlung
innerhalb von 120 Tagen nach der Operation
Abschluss der Radiotherapie
Progression
Rückfall
nach 120 Tagen nach der letzten lokalen Therapie.
zu Beginn der Radiotherapie,
Bei Abschluss der Radiotherapie,
3 Monate nach Abschluss der Radiotherapie,
24 Monate nach der Radiotherapie
nach Kurs 2 und 6 für die neu diagnostizierte Chemotherapie
nach Kurs 2 und 4 für die Rezidivrandomisierung.
Ende jeder Phase-1b-Studie
Zeitpunkt, an dem kein oder ein Teilnehmer eine DLT erfährt, wenn mindestens zwei von drei bis sechs Teilnehmern eine DLT bei der nächsthöheren Dosis erfahren
3 Zyklen Induktionschemotherapie
(ICTRP)

Registrierungsdatum
08.07.2022 (ICTRP)

Einschluss des ersten Teilnehmers
03.10.2022 (ICTRP)

Sekundäre Sponsoren
Gustave Roussy (ICTRP)

Weitere Kontakte
Bridget Shaw, farrms@trials.bham.ac.uk, +4401214142996, The University of Birmingham (ICTRP)

Sekundäre IDs
RG_17-247, 2018-000515-24-IE (ICTRP)

Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar

Weitere Informationen zur Studie
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2018-000515-24 (ICTRP)