Sperimentazione di fase II volta a valutare l’efficacia della combinazione di trimipramina e atezolizumab in associazione al bevacizumab in pazienti affetti da glioblastoma recidivante. PHENIX (SAKK 70/24)

Switzerland (ICTRP)

ID di studio ICTRP
NCT07263438 (ICTRP)

Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
CHUV- DO-Lundin-PHENIX (SAKK 70/24) Open-label phase II clinical trial to test the efficacy of the combination of trimipramine and atezolizumab with bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma (BASEC)

Titolo accademico
Studio clinico di fase II in aperto per testare l'efficacia della combinazione di trimipramina e atezolizumab con bevacizumab in pazienti con glioblastoma ricorrente (ICTRP)

Titolo pubblico
Efficacia della combinazione di trimipramina e atezolizumab con bevacizumab in pazienti con glioblastoma ricorrente: uno studio di fase 2 (ICTRP)

Malattie studiate
Recidiva di glioblastoma (ICTRP)

Intervento studiato
Farmaco: trimipramina; Biologico: Coorte 1: atezolizumab; Biologico: bevacizumab; Biologico: Coorte 2: atezolizumab; Biologico: Coorte 2: bevacizumab (ICTRP)

Tipo di studio
Interventional (ICTRP)

Disegno dello studio
Allocazione: Non Randomizzata. Modello di intervento: Assegnazione parallela. Scopo primario: Trattamento. Mascheramento: Nessuno (Aperto). (ICTRP)

Criteri di inclusione/esclusione
Criteri di inclusione:

- Glioblastoma confermato istologicamente o citologicamente, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS] 2021 con inequivocabile prima progressione dopo radioterapia standard (6 settimane di radioterapia [RT]) con chemioterapia concomitante e adiuvante con temozolomide [TMZ].

- I pazienti devono essere almeno 3 mesi fuori dalla parte concomitante della chemioterapia-radioterapia.

- Dose stabile o decrescente di steroidi per 7 giorni prima della baseline.

- Risonanza magnetica [RM].

- Dose massima di desametasone (o equivalente) 4 mg al momento dell'inclusione.

- Nessun intervento chirurgico o altre procedure invasive (procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa) entro 4 settimane prima della registrazione.

- Nessuna biopsia a carico o altra procedura chirurgica minore entro 7 giorni prima della registrazione. (L'inserimento di un dispositivo di accesso vascolare centrale, se eseguito almeno 2 giorni prima dell'amministrazione del trattamento sperimentale, è consentito).

- I pazienti che necessitano di terapia anticonvulsivante devono assumere farmaci antiepilettici non induttori di enzimi [non-EIAED]. I pazienti precedentemente in EIAED devono essere cambiati a non-EIAED almeno 2 settimane prima della registrazione.

- Malattia misurabile secondo i criteri della Response Assessment in Neuro-Oncology [RANO] versione 2.0. La malattia recidivante deve avere almeno una lesione misurabile bi-dimensionale con contrasto e margini chiaramente definiti dalla RM, con diametri minimi di 10 mm, visibile su 2 o più sezioni assiali distanti 5 mm, basata su RM eseguita entro 28 giorni prima della registrazione.

- Stato di performance Karnofsky 70-100.

- Funzione midollare adeguata: conteggio dei neutrofili = 1.5 x 10^9/L, conteggio piastrinico = 100 x 10^9/L, emoglobina = 90 g/L.

- Funzione epatica adeguata: bilirubina totale = 1.5 x Limite Superiore della Normale [ULN] (eccetto per i pazienti con sindrome di Gilbert = 3.0 x ULN), aspartato aminotransferasi [AST] e alanina transaminasi [ALT] e fosfatasi alcalina [AP] = 2.5 x ULN.

- Funzione renale adeguata: tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] = 45 mL/min/1.73 m2 (secondo la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]).

- Test delle urine per proteinuria < 2+. I pazienti con = 2+ proteinuria all'analisi delle urine a baseline devono sottoporsi a raccolta di urine per 24 ore e devono dimostrare = 1 g di proteine/24 ore.

- Funzione di coagulazione adeguata: Rapporto Normalizzato Internazionale [INR] = 1.5 x ULN (l'ULN per INR è definito con il valore 1.2 per tutti i siti, nel caso in cui non sia documentato alcun ULN nei certificati/fogli di laboratorio). L'uso di anticoagulanti a dose piena è consentito purché l'INR sia entro limiti terapeutici (secondo lo standard medico nell'istituzione) e il paziente sia stato su una dose stabile di anticoagulanti per almeno due settimane prima della registrazione, secondo le linee guida dell'American Society for Clinical Oncology [ASCO], l'eparina a basso peso molecolare [LMWH] dovrebbe essere l'approccio preferito. L'anticoagulazione concomitante con aspirina (fino a 300 mg/giorno) e anticoagulazione con LMWH è consentita.

- Le donne in età fertile devono utilizzare contraccettivi altamente efficaci, non essere incinte o in allattamento e concordare di non rimanere incinte durante il trattamento sperimentale e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Un test di gravidanza negativo prima dell'inclusione nello studio è richiesto per tutte le donne in età fertile.

- Gli uomini concordano di non donare spermatozoi o generare un figlio durante il trattamento sperimentale e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.

- Il paziente è in grado e disposto a deglutire il farmaco sperimentale come compressa intera.

Solo per la Coorte 2:

- Consenso per dare accesso a parte del tessuto tumorale e del liquido cerebrospinale [CSF] ottenuti durante la procedura neurochirurgica di routine per studi farmacologici e traslazionali. Il tessuto tumorale sarà reso disponibile solo una volta stabilito che è disponibile un numero sufficiente di tessuti tumorali per l'analisi neuropatologica standard.

- Pazienti che hanno un'indicazione medica per una resezione neurochirurgica dal primo tumore ricorrente.

Criteri di esclusione:

- Il paziente deve essere alla prima progressione/recidiva e non deve aver ricevuto più di una linea di chemioterapia (temozolomide concomitante e adiuvante). Il trattamento dei campi di Tempo fino al Fallimento del Trattamento [TTF] (Optune) è consentito durante la prima linea ma sarà interrotto alla registrazione.

- I pazienti non devono avere ingrossamento prostatico con ritenzione urinaria o glaucoma ad angolo chiuso alla registrazione.

- Qualsiasi altro farmaco sperimentale deve essere interrotto almeno 30 giorni prima della registrazione.

- I pazienti in trattamento continuo con un antidepressivo devono essere idonei per un cambio a trimipramina. I pazienti attualmente in antidepressivi triciclici [TCA] (amitriptilina, clomipramina, nortriptilina, imipramina), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram) o inibitori della ricaptazione della serotonina e norepinefrina (venlafaxina, duloxetina) devono essere gradualmente sospesi da questi farmaci per almeno 14 giorni prima dell'introduzione della trimipramina.

Nota: I pazienti trattati con fluoxetina prima dell'arruolamento saranno idonei per questo studio solo dopo un periodo di washout di due mesi prima di iniziare il trattamento dello studio.

- Trattamento precedente con atezolizumab o altri inibitori del checkpoint immunitario.

- Trattamento precedente con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita endoteliale vascolare [VEGF] o inibitori della segnalazione del recettore VEGF.

- Uso concomitante o precedente di farmaci immunosoppressori entro 5 emivite prima della registrazione, con le eccezioni di corticosteroidi intranasali e inalatori.

- Aspettativa di vita inferiore a 12 settimane.

- Malignità sistemica attiva precedente. I pazienti con una malignità precedente (carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma squamoso della pelle o carcinoma in situ della cervice) e trattati con intento curativo sono idonei se tutto il trattamento di quella malignità è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il paziente non ha evidenza di malattia alla registrazione.

- Trattamento della pressione sanguigna combinato con più di due farmaci antipertensivi o ipertensione non controllata sotto farmaci antipertensivi adeguati.

- Malattia cardiovascolare grave o non controllata (insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association [NYHA] III o IV angina instabile, storia di infarto miocardico negli ultimi sei mesi, aritmie gravi che richiedono farmaci (con eccezione della fibrillazione atriale o tachicardia sopraventricolare parossistica).

- Avere un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia [QTcF] (QTc = QT / RR^1/3) = 450 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento del QT o eventi aritmici (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo). I pazienti con blocco di branca e QTcF prolungato sono consentiti con l'approvazione dell'investigatore sponsor.

- Presenza di un blocco atrioventricolare [AV] di grado 3 sull'elettrocardiogramma [ECG].

- Storia di incidente cerebrovascolare o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione.

- Conosciuto h (ICTRP)

non disponibile

Endpoint primari e secondari
Coorte 1: tasso di sopravvivenza libera da progressione [PFSR]; Coorte 2: livello di trimipramina nel tessuto tumorale e nel liquido cerebrospinale [CSF] (ICTRP)

non disponibile

Data di registrazione
non disponibile

Inclusione del primo partecipante
non disponibile

Sponsor secondari
non disponibile

Contatti aggiuntivi
Andreas Hottinger, MD, PhD, andreas.hottinger@chuv.ch, 0041 79 556 52 71 (ICTRP)

ID secondari
CHUV- DO-Lundin-PHENIX (ICTRP)

Risultati-Dati individuali dei partecipanti
non disponibile

Ulteriori informazioni sullo studio
https://clinicaltrials.gov/study/NCT07263438 (ICTRP)