Studio che valuta l’effetto dell’aggiunta di revumenib al trattamento con venetoclax + azacitidina in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) con un’anomalia genetica specifica che non sono stati trattati in precedenza e che non sono idonei alla chemioterapia intensiva

Australia, Austria, Belgium, Denmark, Estonia, Finland, France, Germany, Ireland, Italy, Lithuania, Netherlands, Norway, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom, United States (ICTRP)

ID di studio ICTRP
CTIS2024-512733-32-00 (ICTRP)

Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
Randomized study to assess revumenib in combination with azacitidine + venetoclax in adult patients with newly diagnosed NPM1-mutated or KMT2A-rearranged AML ineligible for intensive chemotherapy (BASEC)

Titolo accademico
HOVON 177: Studio randomizzato per valutare revumenib in combinazione con azacitidina + venetoclax in pazienti adulti con AML mutata NPM1 o riorganizzata KMT2A recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva - HOVON-177 AML (ICTRP)

Titolo pubblico
Uno studio che indaga l'effetto dell'aggiunta di revumenib al trattamento con venetoclax + azacitidina in pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) con un'anomalia genetica specifica, che non sono stati trattati in precedenza e che non sono idonei per la chemioterapia intensiva. (ICTRP)

Malattie studiate
Leucemia Mieloide Acuta (AML)
Versione MedDRA: 21.0 Livello: LLT Codice di classificazione: 10000886 Termine: leucemia mieloide acuta Classe: 10029104 Area terapeutica: Malattie [C] - Neoplasie [C04] (ICTRP)

Intervento studiato
Nome del prodotto: Revumenib, Codice del prodotto: PRD11505033, Forma farmaceutica: COMPRESSA, Altro nome descrittivo: , Forza: , Nome del prodotto: Revumenib, Codice del prodotto: PRD11505045, Forma farmaceutica: COMPRESSA, Altro nome descrittivo: , Forza: , Nome del prodotto: Placebo per revumenib 25mg, Codice del prodotto: N/A, Forma farmaceutica: N/A, Altro nome descrittivo: N/A , Forza: , Forma farmaceutica del placebo: N/A , Nome del prodotto: Placebo per revumenib 160mg, Codice del prodotto: N/A, Forma farmaceutica: N/A, Altro nome descrittivo: N/A , Forza: , Forma farmaceutica del placebo: N/A , Nome del prodotto: Revumenib, Codice del prodotto: PRD11505041, Forma farmaceutica: COMPRESSA, Altro nome descrittivo: , Forza: , Nome del prodotto: Placebo per revumenib 110mg, Codice del prodotto: N/A, Forma farmaceutica: N/A, Altro nome descrittivo: N/A , Forza: , Forma farmaceutica del placebo: N/A , Nome del prodotto: Venclyxto 50 mg compresse rivestite, Codice del prodotto: PRD6353830, Forma farmaceutica: COMPRESSA RIVESTITA, Altro nome descrittivo: , Forza: , Nome del prodotto: Azacitidina Seacross 25 mg/mL polvere per sospensione per iniezione, Codice del prodotto: PRD9281961, Forma farmaceutica: SOSPENSIONE PER INIEZIONE, Altro nome descrittivo: , Forza: , Nome del prodotto: Venclyxto 100 mg compresse rivestite, Codice del prodotto: PRD6353845, Forma farmaceutica: COMPRESSA RIVESTITA, Altro nome descrittivo: , Forza: , Nome del prodotto: Venclyxto 10 mg compresse rivestite, Codice del prodotto: PRD6353822, Forma farmaceutica: COMPRESSA RIVESTITA, Altro nome descrittivo: , Forza: (ICTRP)

Tipo di studio
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Disegno dello studio
Controllato: no Randomizzato: no Aperto: no Singolo cieco: no Doppio cieco: no Gruppo parallelo: no Cross over: no Altro: no Se controllato, specificare il comparatore, Altro Prodotto Medicinale: no Placebo: no Numero di bracci di trattamento nello studio: (ICTRP)

Criteri di inclusione/esclusione
Criteri di inclusione: Paziente con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata, coerente con NPM1c, secondo la Classificazione Internazionale di Consenso 2022 (cioè = 10% blast). OPPURE Paziente con AML riorganizzata KMT2A recentemente diagnosticata secondo la Classificazione Internazionale di Consenso 2022 (cioè = 10% blast). Le duplicazioni o le delezioni parziali di KMT2A NON sono idonee. Da notare: nel caso in cui sia NPM1 che IDH1 siano mutati e sia EVOLVE-1 (HO173) che EVOLVE-2 (HO177) siano aperti per inclusione nel tuo sito, i pazienti possono essere inclusi solo nello studio EVOLVE-1 (HO173), Gli uomini devono usare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con donne in età fertile (WOCBP), anche se hanno subito una vasectomia riuscita e devono concordare di evitare di diventare padri (durante la terapia e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco dello studio). Inoltre, le loro partner femminili in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace., Il paziente maschio non deve donare spermatozoi a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco dello studio., Capacità di comprendere e volontà di firmare un modulo di consenso informato (ICF)., Il consenso informato scritto approvato dal Comitato Etico/Istituzionale deve essere ottenuto dal paziente prima di qualsiasi procedura correlata allo studio (incluso il consenso per la sospensione di farmaci proibiti, se applicabile)., Conferma centrale della mutazione NPM1 o della riorganizzazione KMT2A in uno dei laboratori genetici centrali dedicati., Età = 18 anni, senza limite di età superiore., Il paziente non è idoneo per la chemioterapia di induzione intensiva soddisfacendo almeno 1 dei seguenti criteri: = 75 anni: non idoneo per chemioterapia intensiva a discrezione dei medici (con uno stato di performance ECOG 0-2) 18-74 anni: il paziente non è idoneo per la chemioterapia standard a causa di una delle seguenti comorbidità: Stato di performance ECOG 2 o 3 Storia cardiaca di insufficienza cardiaca cronica che richiede trattamento o con una frazione di eiezione =50% o angina stabile cronica. DLCO = 65% o FEV1 = 65%. Clearance della creatinina = 30 mL/min a <45 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft Gault. Compromissione epatica moderata con bilirubina totale > 1.5 a < 3.0 x limite superiore della norma (ULN). Qualsiasi altra comorbidità che il medico locale valuta incompatibile con la chemioterapia intensiva., Il paziente deve avere un'aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane (come valutato dal medico curante)., Il paziente deve avere un conteggio dei globuli bianchi (WBC) di < 25 x 10^9/L. L'idrossiurea può essere utilizzata prima dell'arruolamento nello studio per ridurre il conteggio dei WBC per soddisfare questo criterio., Funzione renale adeguata come evidenziato da creatinina sierica = 2.0 limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina >30 mL/min basata sul tasso di filtrazione glomerulare (GFR) di Cockcroft-Gault., Funzione epatica adeguata come evidenziato da: Bilirubina totale sierica = 3.0 ULN a meno che non sia considerata dovuta alla malattia di Gilbert, o coinvolgimento leucemico Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) = 3.0 ULN, a meno che non sia considerata dovuta all'involvement leucemico., La paziente femminile deve: essere di potenziale non fertile: o, se di potenziale fertile (non sterilizzata chirurgicamente e non in menopausa) concordare ad evitare la gravidanza durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco dello studio e avere un test di gravidanza urinario o sierico negativo allo screening e, se eterosessuale (ICTRP)

Criteri di esclusione: Il soggetto è stato precedentemente trattato per AML, un periodo di trattamento con idrossiurea per controllare i conteggi WBC è consentito, il trattamento precedente con un agente ipometilante per MDS-EB non è consentito, il trattamento precedente con agenti stimolanti l'eritropoiesi o luspatercept per MDS è consentito., La paziente è una donna in gravidanza o in allattamento, o prevede di rimanere incinta durante lo studio., Il paziente che è stato una volta sottoposto a screening e randomizzazione in questo studio HO177 ma è stato considerato non idoneo non può rientrare in questo studio in un secondo momento., Leucemia promielocitica acuta (APL) con t(1517)(q24.1q21.2) PML-RARA o una delle altre traslocazioni cromosomiche / geni di fusione patognomonici., AML con BCR-ABL1 o crisi blastica mieloide di CML., Malattia cardiaca attiva significativa entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio, inclusi: Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) Infarto miocardico Angina instabile Gravi aritmie cardiache Sindrome del QT lungo congenito di un familiare con questa condizione QTcF >450 msec nell'elettrogramma di screening per i maschi e >470msec nell'elettrogramma di screening per le femmine (media delle registrazioni triplicate calcolata utilizzando la correzione di Fridericia)., Grave disturbo ventilatorio ostruttivo o restrittivo., Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della randomizzazione., Sintomi clinici suggestivi di leucemia attiva del sistema nervoso centrale (CNS) o leucemia CNS nota. La valutazione del liquido cerebrospinale (CSF) durante lo screening è richiesta solo se c'è un sospetto clinico di coinvolgimento del CNS da parte della leucemia durante lo screening., Infezione attiva, inclusa infezione da epatite B o epatite C o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che è incontrollata prima della prima dose del trattamento dello studio e potrebbe interferire con gli obiettivi dello studio o che potrebbe esporre il paziente a rischi eccessivi attraverso la partecipazione alla sperimentazione clinica un'infezione controllata con un trattamento antibiotico/antivirale/antifungino approvato che non è un induttore forte o moderato del CYP3A è consentita., Complicazioni severe e immediate che minacciano la vita della leucemia, come emorragia incontrollata e/o coagulazione intravascolare disseminata., Condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale., Paziente con peso <40 kg al momento della registrazione., Paziente con una seconda neoplasia attiva attualmente. I pazienti non sono considerati avere una neoplasia attiva attualmente, se hanno completato la terapia e sono considerati dal loro medico a < 30% di rischio di recidiva entro un anno. Tuttavia, i pazienti con la seguente storia/condizioni concomitanti sono consentiti: Carcinoma basocellulare o squamoso della pelle Carcinoma in situ della cervice Carcinoma in situ della mammella Risultato istologico incidentale di carcinoma prostatico., Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'inclusione nello studio (NOTA: il paziente, se arruolato, non dovrebbe ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 6 mesi dopo la terapia)., Grave disturbo neurologico o psichiatrico che interferisce con la capacità di fornire un consenso informato., Controindicazione all'azacitidina o al venetoclax, Partecipazione ad altri studi prospettici con agenti anti-leucemici e/o investigativi., Paziente in trattamento con Dabigatran a meno che non possa essere trasferito ad altri farmaci entro =5 emivite prima della somministrazione. I pazienti in trattamento con altri farmaci sensibili al trasportatore P-gP devono essere adeguatamente monitorati durante lo studio.

Endpoint primari e secondari
Obiettivo principale: Valutare se il trattamento con revumenib, in combinazione con azacitidina e venetoclax, migliori la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva.
Valutare se il trattamento con revumenib, in combinazione con azacitidina e venetoclax, aumenti il tasso combinato di remissione completa (CR) nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva.; Obiettivo secondario: Valutare se il trattamento con revumenib, in combinazione con azacitidina e venetoclax, prolunghi la sopravvivenza senza eventi (EFS) nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva, Valutare se il trattamento con revumenib, in combinazione con azacitidina e venetoclax, aumenti il tasso di CRMRD-, CR/CRhMRD- e CR/CRiMRD- valutato mediante PCR quantitativa del sangue periferico nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva., Valutare se il trattamento con revumenib, in combinazione con azacitidina e venetoclax, aumenti il tasso di CR nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva., Valutare se il trattamento con revumenib, in combinazione con azacitidina e venetoclax, aumenti il tasso di CRh nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva., Valutare se il trattamento con revumenib, in combinazione con azacitidina e venetoclax, aumenti il tasso combinato di CR e CR con recupero ematologico incompleto (CRi) (CR/CRi) nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva., Valutare se il trattamento con revumenib, in combinazione con azacitidina e venetoclax, aumenti il tasso di CR, CR/CRh e CR/CRi senza malattia residua misurabile (CRMRD-, CR/CRhMRD- e CR/CRiMRD-) valutato mediante PCR quantitativa nel midollo osseo nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva., Valutare se il trattamento con revumenib, in combinazione con azacitidina e venetoclax, accorci il tempo di risposta (CR, CR/CRh e CR/CRi) nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva., Valutare se il trattamento con revumenib, in combinazione con azacitidina e venetoclax, prolunghi la durata della risposta (CR, CR/CRh e CR/CRi; DoR) nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva., Valutare OS, tasso di CR, EFS, tassi di CR/CRh, CR/CRi e DoR in base a variabili prognostiche, comprese variabili cliniche (ad es. età alla randomizzazione, sesso, stato di performance ECOG, conteggio dei globuli bianchi), gruppi di rischio della European LeukemiaNet (ELN) 2022, regione geografica e specifici genotipi AML nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva., Valutare se il trattamento con revumenib, in combinazione con azacitidina e venetoclax, aumenti il tasso di CRMRD-, CR/CRhMRD- e CR/CRiMRD- valutato mediante citometria a flusso multiparametrica del midollo osseo nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva., Valutare i meccanismi di resistenza dopo il trattamento combinato con azacitidina/venetoclax/revumenib (ad es. mutazioni MEN1, mutazioni RAS, mutazioni FLT3, mutazioni TP53)., Valutare l'impatto di revumenib, in combinazione con azacitidina e venetoclax, sulla qualità della vita (QoL), utilizzando EORTC QLQ-C30 e EQ-5D-5 in pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva., Valutare OS, tasso di CR, EFS, tassi di CR/CRh, CR/CRi, CRMRD-, CR/CRhMRD-, CR/CRiMRD, tempo di risposta, DoR e QoL in pazienti adulti con AML riorganizzata KMT2A recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva., Caratterizzare i parametri PK e valutare le relazioni esposizione-risposta di revumenib e del metabolita primario in combinazione con azacitidina e venetoclax., Valutare la relazione farmacodinamica di revumenib con sicurezza, efficacia e biomarcatori correlati, che possono includere immunofenotipizzazione delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e/o del midollo osseo, espressione genica, analisi mutazionale e malattia residua minima (MRD)., Valutare l'incidenza e la gravità degli eventi avversi (AE) secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) versione v5.0., Valutare il tempo di recupero ematopoietico (conteggi assoluti dei neutrofili [ANC] =0.5 e = 1.0 x 10^9/L; conteggi piastrinici = 50 e = 100 x 10^9/L) dopo ogni ciclo (ma almeno per ciascuno dei primi 6 cicli)., Valutare la necessità di trasfusioni di sangue (piastrine e RBC) e la durata della degenza ospedaliera.; Punto/i finale/i primari: OS nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva, misurata dalla data di randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa; Tasso di CR nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva, definito come la proporzione di pazienti con AML mutata NPM1 che raggiungono CR in qualsiasi momento durante la terapia del protocollo. (ICTRP)

Punto/i finale/i secondari: Tassi di CRMRD-, CR/CRhMRD- e CR/CRiMRD- valutati mediante PCR quantitativa del midollo osseo nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva, definiti come la proporzione di pazienti con AML mutata NPM1 con CRMRD-, CR/CRhMRD- e CR/CRiMRD- mediante PCR nel midollo osseo, rispettivamente, in qualsiasi momento durante la terapia del protocollo.; Punto/i finale/i secondari: Tempo per il raggiungimento della risposta (CR, CR/CRh e CR/CRi) nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva, definito come il tempo dalla data di randomizzazione fino alla prima occorrenza della risposta.; Punto/i finale/i secondari: Durata della risposta (CR, CR/CRh e CR/CRi; DoR) nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva, misurata dalla data di raggiungimento della risposta fino alla data di recidiva ematologica o morte per qualsiasi causa; i pazienti senza alcuno di questi eventi saranno censurati alla data dell'ultima valutazione clinica.; Punto/i finale/i secondari: OS, tasso di CR, EFS, tassi di CR, CR/CRh, CR/CRi e DoR in diversi sottogruppi di pazienti nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva, dove i gruppi sono definiti in base a variabili prognostiche, comprese variabili cliniche (ad es. età alla randomizzazione, sesso, stato di performance ECOG, conteggio dei globuli bianchi), categoria di rischio, regione geografica e specifici genotipi AML.; Punto/i finale/i secondari: Tassi di CRMRD, CR/CRhMRD- e CR/CRiMRD- valutati mediante citometria a flusso multiparametrica del midollo osseo in qualsiasi momento durante la terapia del protocollo nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva, definiti come la proporzione di pazienti con AML mutata NPM1 con CRMRD-, CR/CRhMRD- e CR/CRiMRD- mediante citometria a flusso multiparametrica, rispettivamente, in qualsiasi momento durante la terapia del protocollo.; Punto/i finale/i secondari: Meccanismi di resistenza dopo trattamento combinato con azacitidina/venetoclax/revumenib (ad es. mutazioni MEN1, mutazioni RAS, mutazioni TP53, mutazioni FLT3).; Punto/i finale/i secondari: Qualità della vita (QoL) nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva come valutato dai questionari EORTC QLC-C30 e EQ-5D-5L.; Punto/i finale/i secondari: OS, tasso di CR, EFS, tassi di CR/CRh, CR/CRi, CRMRD-, CR/CRhMRD-, CR/CRiMRD-, tempo di risposta, DoR e QoL come valutato dai questionari EORTC QLQ-C30 e EQ-5D-5L come definiti sopra nei pazienti adulti con AML riorganizzata KMT2A recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva.; Punto/i finale/i secondari: Riepilogo descrittivo delle concentrazioni plasmatiche e dei parametri PK di revumenib e dei metaboliti primari.; Punto/i finale/i secondari: Riepilogo descrittivo della farmacodinamica di revumenib in relazione a sicurezza, efficacia e biomarcatori correlati, che possono includere immunofenotipizzazione delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e/o del midollo osseo, espressione genica, analisi mutazionale e malattia residua minima (MRD).; Punto/i finale/i secondari: Frequenza e gravità di AE secondo la versione 5.0 di CTCAE.; Punto/i finale/i secondari: Tempo di recupero ematopoietico (conteggi assoluti dei neutrofili =0.5 e =1.0 x 10^9/L; piastrine =50 e =100 x 10^9/L) dopo ciascun ciclo di trattamento (ma almeno per ciascuno dei primi 6 cicli), definito come il tempo dall'inizio del ciclo fino al recupero.; Punto/i finale/i secondari: Numero di pazienti che necessitano di trasfusioni (piastrine e RBC) e numero di unità trasfuse, tasso e durata dell'indipendenza dalle trasfusioni, durata della degenza ospedaliera, dove l'indipendenza dalle trasfusioni è definita come un periodo di almeno 56 giorni senza trasfusioni tra la prima dose del farmaco dello studio e l'ultima dose del farmaco dello studio + 30 giorni.; Punto/i finale/i secondari: Tassi di CRMRD-, CR/CRhMRD- e CR/CRiMRD- valutati mediante PCR quantitativa del sangue periferico nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva, definiti come la proporzione di pazienti con AML mutata NPM1 con CRMRD-, CR/CRhMRD- e CR/CRiMRD- mediante PCR nel sangue periferico, rispettivamente, in qualsiasi momento durante la terapia del protocollo.; Punto/i finale/i secondari: EFS nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva, misurata dalla data di randomizzazione alla data di fallimento del trattamento, recidiva ematologica da CR/CRh o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per prima. Il fallimento del trattamento è definito come la mancanza di ottenimento di CR o CRh entro la settimana 24; Punto/i finale/i secondari: Tasso di CR/CRh nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva, definito come la proporzione di pazienti con AML mutata NPM1 che raggiungono CR o CRh in qualsiasi momento durante la terapia del protocollo.; Punto/i finale/i secondari: Tasso di risposta (CRh e CR/CRi) nei pazienti adulti con AML mutata NPM1 recentemente diagnosticata non idonei per chemioterapia intensiva, definito come la proporzione di pazienti con AML mutata NPM1 con risposta in qualsiasi momento durante la terapia del protocollo. (ICTRP)

Data di registrazione
30.10.2024 (ICTRP)

Inclusione del primo partecipante
08.05.2025 (ICTRP)

Sponsor secondari
non disponibile

Contatti aggiuntivi
Dr. G. Huls, hovon@erasmusmc.nl, 0031107041560, Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (Hovon) Stichting (ICTRP)

ID secondari
NCT06652438 (ICTRP)

Risultati-Dati individuali dei partecipanti
Sì (ICTRP)

Ulteriori informazioni sullo studio
https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2024-512733-32-00 (ICTRP)