Studio internazionale di fase 3 sulla leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma Philadelphia (LLA Ph+) volto a valutare l’imatinib in combinazione con due diverse chemioterapie citotossiche.
Descrizione riassuntiva dello studio
LLA Ph+ è una rara malattia tumorale del sangue in bambine, bambini e adolescenti che colpisce tutto il corpo. Si tratta di una leucemia linfoblastica acuta (LLA) che presenta un’alterazione genetica specifica denominata cromosoma Philadelphia. Questa alterazione necessita di uno speciale trattamento. L’obiettivo dello studio è di migliorare il trattamento di pazienti affette/i da LLA Ph+. Per ridurre il più possibile gli effetti collaterali del trattamento della LLA Ph+, cerchiamo di usare la minima intensità e durata del trattamento. Ogni bambina e bambino dovrebbe però essere trattato con un’intensità e una durata della terapia tali da consentire di sconfiggere la leucemia e impedire ricadute successive. Per poter conseguire questi due diversi obiettivi nel miglior modo possibile per ogni paziente, il trattamento viene adattato al rischio di recidiva di cosiddetti gruppi di rischio. Il rischio di recidiva indica la probabilità che il tumore si ripresenti dopo il trattamento. Nel caso della LLA Ph+, una classificazione in gruppi di rischio basata sulla risposta delle cellule leucemiche alla precedente terapia si è dimostrata molto utile in studi precedenti.
(BASEC)
Intervento studiato
Il programma terapeutico è composto da due parti. La fase iniziale del trattamento della LLA Ph+ è chiamata induzione e rappresenta una combinazione di diversi medicamenti chemioterapici che mira a distruggere il più possibile tutte le cellule leucemiche. Durante questa parte vengono raccolti e analizzati i dati sul decorso della malattia e sulla risposta al trattamento. Al termine della terapia di induzione, le pazienti e i pazienti vengono suddivisi in due gruppi di rischio a seconda della risposta delle cellule leucemiche al trattamento, e la terapia successiva viene adattata al rispettivo rischio di recidiva della malattia. A tal fine, dopo la prima fase della terapia, viene misurato il numero di cellule leucemiche rimaste nel midollo osseo:
1) Se dopo l’induzione non si rilevano cellule leucemiche o il loro numero è ridotto, la paziente o il paziente è assegnata/o al gruppo di rischio standard. A questo punto lo studio indaga se una chemioterapia meno intensiva in combinazione con il medicamento Imatinib è altrettanto efficace quanto la chemioterapia standard più forte utilizzata fino ad oggi, anch’essa in combinazione con Imatinib. Lo studio serve a scoprire se le pazienti o i pazienti possono guarire anche con la terapia del braccio di studio, in cui si prevedono meno effetti collaterali (in particolare meno infezioni potenzialmente letali, meno interruzioni della terapia e meno conseguenze tardive), rispetto alla terapia più intensiva del braccio standard. L’assegnazione della terapia è casuale, perché attualmente non si sa quale sia il trattamento migliore per le pazienti o i pazienti.
2) Le pazienti o i pazienti che mostrano ancora residui da moderati a nettamente elevati di cellule leucemiche, vengono assegnati al gruppo ad alto rischio. La seconda parte della terapia di questo gruppo di rischio prevede, oltre alla chemioterapia intensiva standard, un trapianto di cellule staminali. La ragione va ricercata nel fatto che le probabilità di guarigione con il trapianto di cellule staminali sono maggiori rispetto alla sola chemioterapia. In pazienti con alto rischio di recidiva lo studio indaga inoltre se la somministrazione standardizzata di Imatinib dopo il trapianto di cellule staminali sia, da un lato, fattibile e, dall’altro, migliori la prognosi.
Per studiare tutto ciò in modo corretto e in tutti i dettagli, durante lo studio viene effettuata, da un lato, una diagnosi standardizzata nei cosiddetti laboratori di riferimento e, dall’altro, vengono raccolti, conservati e valutati congiuntamente i dati medici di tutti i soggetti partecipanti. Vengono inoltre avviati progetti di ricerca per comprendere sempre meglio la biologia della LLA Ph+ in bambine e bambini e per esplorare nuove modalità di diagnosi e trattamento.
(BASEC)
Malattie studiate
Leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma Philadelphia(LLA Ph+)
(BASEC)
- Prima diagnosi di LLA (cellule T o B) con alterazioni genetiche specifiche - Pazienti tra 1 e 17 anni al momento della diagnosi di LLA (BASEC)
Criteri di esclusione
- Leucemia mieloide cronica (LMC) - LLA secondaria in conseguenza al trattamento di un altro tipo di tumore (BASEC)
Luogo dello studio
Aarau, Basilea, Bellinzona, Berna, Ginevra, Losanna, Luzern, San Gallo, Zurigo
(BASEC)
Sponsor
Pediatric Clinic - University of Milano-Bicocca, Italy Swiss Paediatric Oncology Group (SPOG), Switzerland
(BASEC)
Contatto per ulteriori informazioni sullo studio
Persona di contatto in Svizzera
PD Dr. med. Francesco Ceppi
+41 21 314 34 89
francesco.ceppi@clutterchuv.chCHUV - Centre hospitalier universitaire vaudois, Unité d'Hématologie-Oncologie - Service de Pédiatrie, Hôpital des Enfants CHUV, Rue du Bugnon 50, 1011 Lausanne
(BASEC)
Nome del comitato etico approvante (per studi multicentrici solo il comitato principale)
Commissione etica Zurigo
(BASEC)
Data di approvazione del comitato etico
20.08.2019
(BASEC)
ID di studio ICTRP
EUCTR2017-000705-20 (ICTRP)
Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
EsPhALL2017/COGAALL1631 International phase 3 trial in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) testing imatinib in combination with two different cytotoxic chemotherapy backbones (BASEC)
Titolo accademico
Studio internazionale di fase 3 nella leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+ ALL) che testa l'imatinib in combinazione con due diversi schemi di chemioterapia citotossica - EsPhALL2017/COGAALL1631 (ICTRP)
Titolo pubblico
Studio internazionale nella leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma Philadelphia (ICTRP)
Malattie studiate
Leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma Philadelphia
Versione MedDRA: 21.0Livello: PTCodice di classificazione 10034877Termine: Positivo al cromosoma PhiladelphiaClasse di organi sistema: 10022891 - Indagini
Versione MedDRA: 21.0Livello: LLTCodice di classificazione 10000844Termine: Leucemia linfoblastica acutaClasse di organi sistema: 100000004864;Area terapeutica: Malattie [C] - Cancro [C04] (ICTRP)
Intervento studiato
Nome del prodotto: Imatinib
Forma farmaceutica: Compresse
INN o INN proposto: IMATINIB MESILATE
Numero CAS: 220127-57-1
Codice sponsor attuale: Imatinib
Unità di concentrazione: mg milligrammi
Tipo di concentrazione: intervallo
Numero di concentrazione: 100-400
Nome del prodotto: Vincristina
Forma farmaceutica: Soluzione per iniezione
INN o INN proposto: VINCRISTINA
Numero CAS: 57-22-7
Codice sponsor attuale: VCR
Unità di concentrazione: mg/l milligrammi/litro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 1-
Nome del prodotto: Daunorubicina
Forma farmaceutica: Polvere e soluzione per iniezione
INN o INN proposto: DAUNORUBICINA
Numero CAS: 20830-81-3
Codice sponsor attuale: DAUN
Unità di concentrazione: mg milligrammi
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 20-
Nome del prodotto: Metotrexato
Forma farmaceutica: Soluzione per iniezione
INN o INN proposto: Metotrexato
Codice sponsor attuale: IT MTX
Altro nome descrittivo: METHOTREXATE DISODIUM
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 25-
Nome del prodotto: Metotrexato
Forma farmaceutica: Soluzione per iniezione
INN o INN proposto: Metotrexato
Codice sponsor attuale: HD MTX (IV MTX in Capizzi Int. Maint.)
Altro nome descrittivo: METHOTREXATE DISODIUM
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 25-
Nome del prodotto: Metotrexato
Forma farmaceutica: Compresse
INN o INN proposto: Metotrexato
Codice sponsor attuale: PO MTX
Altro nome descrittivo: METHOTREXATE DISODIUM
Unità di concentrazione: mg milligrammi
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 10-
Nome del prodotto: Ciclofosfamide
Forma farmaceutica: Polvere e soluzione per iniezione
INN o INN proposto: Ciclofosfamide
Numero CAS: 6055-19-2
Codice sponsor attuale: CPM
Altro descrittivo: (ICTRP)
Tipo di studio
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)
Disegno dello studio
Controllato: sì Randomizzato: sì Aperto: sì Singolo cieco: no Doppio cieco: no Gruppo parallelo: sì Cross over: no Altro: no Se controllato, specificare il comparatore, Altro prodotto medicinale: no Placebo: no Altro: sì Altro specificare il comparatore: due diversi regimi di chemioterapia Numero di bracci di trattamento nello studio: 2 (ICTRP)
Criteri di inclusione/esclusione
Genere:
Femmina: sì
Maschio: sì
Criteri di inclusione:
1. I pazienti devono essere iscritti al protocollo nazionale ALL prima dell'iscrizione a EsPhALL2017/COGAALL1631. Indipendentemente dal protocollo di prima linea iniziale, devono essere disponibili campioni diagnostici di base per sviluppare una sonda MRD.
I campioni diagnostici saranno raccolti e analizzati secondo le procedure del protocollo nazionale di prima linea.
2.> 1 anno e < 21 anni alla diagnosi di ALL
3. Nuova diagnosi di LLA
- tipo B o T, o leucemia acuta fenotipica mista (MPAL che soddisfa la definizione dell'OMS del 2016) con prova definitiva di fusione BCR-ABL1 tramite cariotipo, FISH e/o RT-PCR
- tipo B, con prova definitiva di fusioni di classe ABL identificate secondo le procedure nazionali/centrali di ciascun paese partecipante.
4. Terapia precedente per pazienti con fusione BCR-ABL1:
- terapia di induzione, che include vincristina, un corticosteroide, di solito PEG-L-Asparaginasi, con o senza antracicline e/o altre chemioterapie citotossiche standard.
- Non aver ricevuto più di 14 giorni di terapia di induzione multi-agente a partire dalla prima dose di vincristina.
- Può aver iniziato imatinib prima dell'ingresso nello studio ma non ha ricevuto più di 14 giorni di imatinib.
5. Terapia precedente per pazienti con fusione di classe ABL:
- deve aver completato in precedenza 4 o 5 settimane di chemioterapia di induzione multi-agente.
- può aver iniziato imatinib durante l'induzione IA, contemporaneamente o dopo la prima dose di vincristina.
6. I pazienti devono avere uno stato di prestazione corrispondente ai punteggi ECOG di 0, 1 o 2.
7. Funzione epatica adeguata.
8. Funzione cardiaca adeguata.
9. Funzione renale adeguata.
I soggetti dello studio hanno meno di 18 anni? sì
Numero di soggetti per questa fascia di età: 630
F.1.2 Adulti (18-64 anni) sì
F.1.2.1 Numero di soggetti per questa fascia di età 70
F.1.3 Anziani (>=65 anni) no
F.1.3.1 Numero di soggetti per questa fascia di età
(ICTRP)
Criteri di esclusione:
1. Storia nota di leucemia mieloide cronica (CML).
2. ALL sviluppata dopo un cancro precedente trattato con chemioterapia citotossica.
3. Infezione attiva, non controllata o malattia sistemica attiva che richiede supporto vasopressore continuo o ventilazione meccanica.
4. Sindrome di Down.
5. Gravidanza.
6. Allattamento.
7. Pazienti sessualmente attivi in età fertile che non hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata del trattamento secondo il protocollo.
8. Pazienti con sindrome del QT lungo congenito, storia di aritmie ventricolari o blocco cardiaco.
9. Trattamento precedente con dasatinib o qualsiasi inibitore BCR-ABL1 diverso dall'imatinib.
Endpoint primari e secondari
Obiettivo principale: Confrontare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) dei bambini a rischio standard (SR) con Ph+ ALL trattati con imatinib continuo combinato con uno schema di chemioterapia COG ALL ad alto rischio o con lo schema di chemioterapia EsPhALL più intensivo.;Obiettivo secondario: 1. Confrontare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) dei bambini SR con Ph+ e dei pazienti positivi alla fusione di classe ABL trattati con imatinib continuo combinato con uno schema di chemioterapia COG-ALL ad alto rischio o con lo schema di chemioterapia EsPhALL più intensivo.
2. Determinare la fattibilità della somministrazione di imatinib dopo HSCT allogenica in pazienti ad alto rischio (HR) con Ph+ ALL.
3. Determinare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) dei pazienti pediatrici HR con Ph+ ALL trattati con chemioterapia EsPhALL, HSCT in prima remissione completa e imatinib post-HSCT.
4. Confrontare i tassi di infezioni di grado 3 o superiore nei pazienti SR con Ph+ ALL tra i due bracci randomizzati.
5. Valutare l'EFS e la sopravvivenza globale (OS) di tutti i pazienti idonei con Ph+ ALL iscritti allo studio.
6. Valutare l'OS nei pazienti SR con Ph+ ALL.
7. Valutare l'OS nei pazienti HR con Ph+ ALL.
8. Valutare l'EFS e l'OS di tutti i pazienti idonei positivi alla fusione di classe ABL iscritti allo studio.;Punto(i) finale(i) primario(i): DFS, definito come il tempo dalla randomizzazione al primo evento (recidiva, seconda malignità o morte in remissione completa) o tempo fino all'ultimo follow-up per i pazienti senza eventi.;Punto(i) temporale(i) di valutazione di questo punto finale: dalla randomizzazione al primo evento (recidiva, seconda malignità o morte in remissione completa) o tempo fino all'ultimo follow-up per i pazienti senza eventi. (ICTRP)
Punto(i) finale(i) secondario(i): 1. Confrontare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) dei pazienti pediatrici SR con Ph+ e dei pazienti positivi alla fusione di classe ABL trattati con imatinib continuo combinato con uno schema di chemioterapia COG-ALL ad alto rischio o con lo schema di chemioterapia EsPhALL più intensivo. La DFS è definita come il tempo dalla randomizzazione al primo evento (recidiva, seconda malignità o morte in remissione completa) o tempo fino all'ultimo follow-up per i pazienti senza eventi. Il confronto della DFS sarà effettuato secondo il principio dell'intenzione di trattare (ITT) per braccio assegnato. Poiché saranno disponibili solo dati limitati per i pazienti positivi alla fusione di classe ABL, l'applicabilità dell'analisi aggregata a questo sottogruppo è discutibile. Pertanto, è prevista un'analisi separata per i pazienti positivi alla fusione di classe ABL come obiettivo esplorativo.
2. Determinare la fattibilità della somministrazione di imatinib dopo HSCT allogenica in pazienti HR con Ph+ ALL.
3. Determinare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) dei pazienti pediatrici HR con Ph+ ALL trattati con chemioterapia EsPhALL, HSCT in prima remissione completa e imatinib post-HSCT. L'EFS è definito come il tempo dalla data del midollo osseo per la valutazione della MRD alla fine di IB fino al primo evento (malattia resistente [cioè MRD=10^-2 o malattia residua morfologica alla fine del blocco di consolidamento 3], recidiva, malattia progressiva [cioè MRD = 10^-2 a due punti temporali post-HSCT separati da almeno 2 settimane ottenuti al giorno 90 o successivo dopo HSCT], seconda malignità o morte in remissione completa) o tempo fino all'ultimo follow-up per i pazienti senza eventi.
4. Confrontare i tassi di infezioni di grado 3 o superiore nei pazienti con Ph+ ALL a rischio standard tra i due bracci randomizzati.
5. Valutare l'EFS e la sopravvivenza globale (OS) di tutti i pazienti idonei con Ph+ ALL iscritti allo studio.
6. Valutare l'OS nei pazienti SR con Ph+ ALL. L'OS come punto finale secondario è definito come il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa.
7. Valutare l'OS (definito come tempo dalla valutazione della MRD alla fine di IB fino alla morte per qualsiasi causa) nei pazienti HR con Ph+ ALL.
8. Valutare l'EFS e l'OS di tutti i pazienti idonei positivi alla fusione di classe ABL iscritti allo studio.;Punto(i) temporale(i) di valutazione di questo punto finale: 1. Dal giorno +56 al +365
2. Dalla data del midollo osseo per la valutazione della MRD alla fine di IB fino al primo evento o tempo fino all'ultimo follow-up per i pazienti senza eventi.
3. Dalla fine di IB all'inizio della manutenzione
4. EFS: dall'iscrizione fino alla prima occorrenza di midollo osseo M3 alla fine dell'induzione IA, recidiva, seconda malignità o morte come primo evento); OS: dal momento dell'iscrizione allo studio fino alla morte per qualsiasi causa.
5. Dall'iscrizione fino alla morte per qualsiasi causa.
6. Dalla valutazione della MRD alla fine di IB fino alla morte per qualsiasi causa. (ICTRP)
Data di registrazione
22.03.2018 (ICTRP)
Inclusione del primo partecipante
non disponibile
Sponsor secondari
non disponibile
Contatti aggiuntivi
Coordinamento Ricerca Clinica, dastoli.giuseppe@gmail.com, Universit? degli Studi Milano Bicocca (ICTRP)
ID secondari
EsPhALL2017/COGAALL1631, 2017-000705-20-AT (ICTRP)
Risultati-Dati individuali dei partecipanti
non disponibile
Ulteriori informazioni sullo studio
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2017-000705-20 (ICTRP)
Risultati dello studio
Riepilogo dei risultati
non disponibile
Link ai risultati nel registro primario
non disponibile