Une étude internationale de phase III portant sur la leucémie lymphoblastique aiguë positive au chromosome Philadelphie (LLA Ph+), évaluant l’association de l’imatinib avec deux schémas de chimiothérapie cytotoxique différents.
Summary description of the study
La LLA Ph+ est un cancer du sang rare chez l’enfant et l’adolescent-e qui touche l’ensemble de l’organisme. Il s’agit d’une leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) présentant une altération génétique spécifique appelée chromosome Philadelphie. En raison de cette altération, un traitement particulier est nécessaire. L’objectif de cette étude est d’améliorer la prise en charge des patient-e-s atteints de LLA Ph+. Pour limiter au maximum les effets indésirables du traitement de la LLA Ph+, l’intensité et la durée du traitement sont réduites autant que possible. En même temps, chaque enfant doit recevoir un traitement suffisant, pendant la durée nécessaire, pour éliminer complètement la leucémie et prévenir toute rechute. Pour concilier au mieux ces deux objectifs, le traitement est adapté au risque de rechute de chaque patient-e, qui est réparti en différents groupes de risque. Le risque de rechute correspond à la probabilité que le cancer réapparaisse après le traitement. Dans le cas de la LLA Ph+, les études précédentes ont montré qu’il est particulièrement utile de classer les patient-e-s selon la réponse de leurs cellules leucémiques au traitement initial afin de personnaliser au mieux la prise en charge.
(BASEC)
Intervention under investigation
Le programme thérapeutique se compose de deux parties. La première phase du traitement de la LLA Ph+ est appelée «induction». Elle associe plusieurs médicaments de chimiothérapie destinés à éliminer le plus grand nombre possible de cellules leucémiques. Pendant cette phase, des informations sur l’évolution de la maladie et la réponse au traitement sont recueillies et analysées. À l’issue de la phase d’induction, les patient-e-s sont réparti-e-s en deux groupes de risque, selon la réponse de leurs cellules leucémiques au traitement, afin d’adapter la suite du traitement au risque de rechute. Pour cela, on mesure la quantité de cellules leucémiques restantes dans la moelle osseuse:
1) Les patient-e-s chez lesquel-le-s aucune ou très peu de cellules leucémiques sont détectées après la phase d’induction intègrent le groupe à risque standard. On cherche ici à déterminer si une chimiothérapie moins intensive, associée à l’imatinib, est aussi efficace que la chimiothérapie standard plus intensive utilisée jusqu’à présent, également combinée à l’imatinib. L’objectif est de vérifier si les patient-e-s peuvent également être guéri-e-s avec le bras expérimental, susceptible de provoquer moins d’effets secondaires (notamment moins d’infections graves, moins d’interruptions de traitement, moins de séquelles à long terme) que le bras standard intensif. Comme on ne sait pas encore quel traitement est le plus efficace pour les patient-e-s, l’attribution du traitement se fait de manière aléatoire.
2) Les patient-e-s chez lesquel-le-s une quantité modérée ou importante de cellules leucémiques est encore détectée intègrent le groupe à haut risque. La deuxième phase du traitement prévoit alors, en plus de la chimiothérapie standard intensive, une greffe de cellules souches. Celle-ci offre en effet de meilleures chances de guérison qu’une chimiothérapie seule. Chez ces patient-e-s à haut risque de rechute, l’étude évalue également si l’administration standardisée d’imatinib après la greffe de cellules souches est réalisable et si elle améliore le pronostic.
Afin d’analyser tous ces aspects de manière correcte et détaillée, l’étude prévoit d’une part un diagnostic standardisé dans des laboratoires de référence, et d’autre part la collecte, la consignation et l’évaluation conjointe des données médicales de l’ensemble des patient-e-s. En parallèle, des projets de recherche sont menés pour mieux comprendre la biologie de la LLA Ph+ chez les enfants et explorer de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques.
(BASEC)
Disease under investigation
Leucémie lymphoblastique aiguë positive au chromosome Philadelphie (LLA Ph+)
(BASEC)
- Premier diagnostic de LLA (cellules T ou B) avec altérations génétiques spécifiques - Patient-e-s âgé-e-s de 1 à 17 ans au moment du diagnostic de LLA (BASEC)
Exclusion criteria
- Leucémie myéloïde chronique (LMC) - LLA secondaire suite au traitement d’un autre type de cancer (BASEC)
Trial sites
Aarau, Basel, Bellinzona, Bern, Geneva, Lausanne, Luzern, St. Gallen, Zurich
(BASEC)
Sponsor
Pediatric Clinic - University of Milano-Bicocca, Italy Swiss Paediatric Oncology Group (SPOG), Switzerland
(BASEC)
Contact
Contact Person Switzerland
PD Dr. med. Francesco Ceppi
+41 21 314 34 89
francesco.ceppi@clutterchuv.chCHUV - Centre hospitalier universitaire vaudois, Unité d'Hématologie-Oncologie - Service de Pédiatrie, Hôpital des Enfants CHUV, Rue du Bugnon 50, 1011 Lausanne
(BASEC)
Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)
Ethics Committee Zurich
(BASEC)
Date of authorisation
20.08.2019
(BASEC)
ICTRP Trial ID
EUCTR2017-000705-20 (ICTRP)
Official title (approved by ethics committee)
EsPhALL2017/COGAALL1631 International phase 3 trial in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL) testing imatinib in combination with two different cytotoxic chemotherapy backbones (BASEC)
Academic title
Essai international de phase 3 dans la leucémie lymphoblastique aiguë positive au chromosome de Philadelphia (Ph+ ALL) testant l'imatinib en combinaison avec deux différents schémas de chimiothérapie cytotoxique - EsPhALL2017/COGAALL1631 (ICTRP)
Public title
Essai international dans la leucémie lymphoblastique aiguë positive au chromosome de Philadelphia (ICTRP)
Disease under investigation
Leucémie lymphoblastique aiguë positive au chromosome de Philadelphia
Version MedDRA : 21.0Niveau : PTCode de classification 10034877Terme : Positif au chromosome de PhiladelphiaClasse d'organes système : 10022891 - Investigations
Version MedDRA : 21.0Niveau : LLTCode de classification 10000844Terme : Leucémie lymphoblastique aiguëClasse d'organes système : 100000004864;Domaine thérapeutique : Maladies [C] - Cancer [C04] (ICTRP)
Intervention under investigation
Nom du produit : Imatinib
Forme pharmaceutique : Comprimé
INN ou INN proposé : IMATINIB MESILATE
Numéro CAS : 220127-57-1
Code du sponsor actuel : Imatinib
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : plage
Numéro de concentration : 100-400
Nom du produit : Vincristine
Forme pharmaceutique : Solution injectable
INN ou INN proposé : VINCRISTINE
Numéro CAS : 57-22-7
Code du sponsor actuel : VCR
Unité de concentration : mg/l milligramme(s)/litre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 1-
Nom du produit : Daunorubicine
Forme pharmaceutique : Poudre et solution pour injection
INN ou INN proposé : DAUNORUBICINE
Numéro CAS : 20830-81-3
Code du sponsor actuel : DAUN
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 20-
Nom du produit : Méthotrexate
Forme pharmaceutique : Solution injectable
INN ou INN proposé : Méthotrexate
Code du sponsor actuel : IT MTX
Autre nom descriptif : METHOTREXATE DISODIUM
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 25-
Nom du produit : Méthotrexate
Forme pharmaceutique : Solution injectable
INN ou INN proposé : Méthotrexate
Code du sponsor actuel : HD MTX (IV MTX dans Capizzi Int. Maint.)
Autre nom descriptif : METHOTREXATE DISODIUM
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 25-
Nom du produit : Méthotrexate
Forme pharmaceutique : Comprimé
INN ou INN proposé : Méthotrexate
Code du sponsor actuel : PO MTX
Autre nom descriptif : METHOTREXATE DISODIUM
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 10-
Nom du produit : Cyclophosphamide
Forme pharmaceutique : Poudre et solution pour injection
INN ou INN proposé : Cyclophosphamide
Numéro CAS : 6055-19-2
Code du sponsor actuel : CPM
Autre descriptif : (ICTRP)
Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)
Trial design
Contrôlé : oui Randomisé : oui Ouvert : oui Simple aveugle : non Double aveugle : non Groupe parallèle : oui Croisé : non Autre : non Si contrôlé, spécifiez le comparateur, Autre produit médicinal : non Placebo : non Autre : oui Autre spécifiez le comparateur : deux schémas de chimiothérapie différents Nombre de bras de traitement dans l'essai : 2 (ICTRP)
Inclusion/Exclusion criteria
Genre :
Femme : oui
Homme : oui
Critères d'inclusion :
1. Les patients doivent être inscrits au protocole national ALL avant l'inscription à EsPhALL2017/COGAALL1631. Indépendamment du protocole de première ligne initial, des échantillons de diagnostic de référence doivent être disponibles pour développer une sonde MRD.
Les échantillons de diagnostic seront collectés et analysés selon les procédures du protocole national de première ligne.
2.> 1 an et < 21 ans au diagnostic de ALL
3. Nouveau diagnostic de LLA
- type B ou T, ou leucémie aiguë phénotypique mixte (MPAL répondant à la définition de l'OMS de 2016) avec preuve définitive de fusion BCR-ABL1 par caryotype, FISH et/ou RT-PCR
- type B, avec preuve définitive de fusions de classe ABL identifiées selon les procédures nationales/centrales de chaque pays participant.
4. Thérapie antérieure pour les patients ayant une fusion BCR-ABL1 :
- thérapie d'induction, qui comprend la vincristine, un corticostéroïde, généralement PEG-L-Asparaginase, avec ou sans anthracycline, et/ou d'autres chimiothérapies cytotoxiques standard.
- Ne pas avoir reçu plus de 14 jours de thérapie d'induction multi-agents commençant par la première dose de vincristine.
- Peut avoir commencé l'imatinib avant l'entrée dans l'étude mais n'a pas reçu plus de 14 jours d'imatinib.
5. Thérapie antérieure pour les patients ayant une fusion de classe ABL :
- doit avoir précédemment complété 4 ou 5 semaines de chimiothérapie d'induction multi-agents.
- peut avoir commencé l'imatinib pendant l'induction IA, en même temps ou après la première dose de vincristine.
6. Les patients doivent avoir un statut de performance correspondant aux scores ECOG de 0, 1 ou 2.
7. Fonction hépatique adéquate.
8. Fonction cardiaque adéquate.
9. Fonction rénale adéquate.
Les sujets de l'essai ont-ils moins de 18 ans ? oui
Nombre de sujets pour cette tranche d'âge : 630
F.1.2 Adultes (18-64 ans) oui
F.1.2.1 Nombre de sujets pour cette tranche d'âge 70
F.1.3 Personnes âgées (>=65 ans) non
F.1.3.1 Nombre de sujets pour cette tranche d'âge
(ICTRP)
Critères d'exclusion :
1. Antécédents connus de leucémie myéloïde chronique (LMC).
2. ALL développée après un cancer précédent traité par chimiothérapie cytotoxique.
3. Infection active, non contrôlée ou maladie systémique active nécessitant un soutien vasopresseur continu ou une ventilation mécanique.
4. Syndrome de Down.
5. Grossesse.
6. Allaitement.
7. Patients sexuellement actifs en âge de procréer qui n'ont pas accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée du traitement selon le protocole.
8. Patients atteints de syndrome du QT long congénital, antécédents d'arythmies ventriculaires ou de bloc cardiaque.
9. Traitement antérieur avec dasatinib ou tout inhibiteur BCR-ABL1 autre que l'imatinib.
Primary and secondary end points
Objectif principal : Comparer la survie sans maladie (DFS) des enfants à risque standard (SR) atteints de Ph+ ALL traités par imatinib continu combiné soit avec un schéma de chimiothérapie COG ALL à haut risque, soit avec le schéma de chimiothérapie EsPhALL plus intensif.;Objectif secondaire : 1. Comparer la survie sans maladie (DFS) des enfants SR atteints de Ph+ et des patients positifs à la fusion de classe ABL traités par imatinib continu combiné soit avec un schéma de chimiothérapie COG-ALL à haut risque, soit avec le schéma de chimiothérapie EsPhALL plus intensif.
2. Déterminer la faisabilité de l'administration d'imatinib après HSCT allogénique chez les patients à haut risque (HR) atteints de Ph+ ALL.
3. Déterminer la survie sans événement (EFS) des patients pédiatriques HR atteints de Ph+ ALL traités par chimiothérapie EsPhALL, HSCT en première rémission complète et imatinib post-HSCT.
4. Comparer les taux d'infections de grade 3 ou supérieur chez les patients SR atteints de Ph+ ALL entre les deux bras randomisés.
5. Évaluer l'EFS et la survie globale (OS) de tous les patients éligibles atteints de Ph+ ALL inscrits à l'étude.
6. Évaluer l'OS chez les patients SR atteints de Ph+ ALL.
7. Évaluer l'OS chez les patients HR atteints de Ph+ ALL.
8. Évaluer l'EFS et l'OS de tous les patients éligibles positifs à la fusion de classe ABL inscrits à l'étude.;Point(s) de terminaison primaire(s) : DFS, défini comme le temps écoulé entre la randomisation et le premier événement (récidive, seconde malignité ou décès en rémission complète) ou temps jusqu'à la dernière évaluation pour les patients sans événements.;Point(s) de temps d'évaluation de ce point de terminaison : de la randomisation au premier événement (récidive, seconde malignité ou décès en rémission complète) ou temps jusqu'à la dernière évaluation pour les patients sans événements. (ICTRP)
Point(s) de terminaison secondaire(s) : 1. Comparer la survie sans maladie (DFS) des patients pédiatriques SR atteints de Ph+ et des patients positifs à la fusion de classe ABL traités par imatinib continu combiné soit avec un schéma de chimiothérapie COG-ALL à haut risque, soit avec le schéma de chimiothérapie EsPhALL plus intensif. Le DFS est défini comme le temps écoulé entre la randomisation et le premier événement (récidive, seconde malignité ou décès en rémission complète) ou temps jusqu'à la dernière évaluation pour les patients sans événements. La comparaison du DFS sera effectuée selon le principe de l'intention de traiter (ITT) par bras assigné. Étant donné que seules des données limitées seront disponibles pour les patients positifs à la fusion de classe ABL, l'applicabilité de l'analyse groupée à ce sous-groupe est discutable. Une analyse séparée pour les patients positifs à la fusion de classe ABL est donc prévue comme objectif exploratoire.
2. Déterminer la faisabilité de l'administration d'imatinib après HSCT allogénique chez les patients HR atteints de Ph+ ALL.
3. Déterminer la survie sans événement (EFS) des patients pédiatriques HR atteints de Ph+ ALL traités par chimiothérapie EsPhALL, HSCT en première rémission complète et imatinib post-HSCT. L'EFS est défini comme le temps écoulé entre la date de la moelle osseuse pour l'évaluation de la MRD à la fin de l'IB jusqu'au premier événement (maladie résistante [c'est-à-dire MRD=10^-2 ou maladie résiduelle morphologique à la fin du bloc de consolidation 3], récidive, maladie progressive [c'est-à-dire MRD = 10^-2 à deux points temporels post-HSCT séparés par au moins 2 semaines obtenus au jour 90 ou plus après HSCT], seconde malignité ou décès en rémission complète) ou temps jusqu'à la dernière évaluation pour les patients sans événements.
4. Comparer les taux d'infections de grade 3 ou supérieur chez les patients atteints de Ph+ ALL à risque standard entre les deux bras randomisés.
5. Évaluer l'EFS et la survie globale (OS) de tous les patients éligibles atteints de Ph+ ALL inscrits à l'étude.
6. Évaluer l'OS chez les patients SR atteints de Ph+ ALL. L'OS en tant que point de terminaison secondaire est défini comme le temps écoulé entre la randomisation et le décès pour toute cause.
7. Évaluer l'OS (défini comme le temps écoulé entre l'évaluation de la MRD à la fin de l'IB et le décès pour toute cause) chez les patients HR atteints de Ph+ ALL.
8. Évaluer l'EFS et l'OS de tous les patients éligibles positifs à la fusion de classe ABL inscrits à l'étude.;Point(s) de temps d'évaluation de ce point de terminaison : 1. Du jour +56 au +365
2. De la date de la moelle osseuse pour l'évaluation de la MRD à la fin de l'IB jusqu'au premier événement ou temps jusqu'à la dernière évaluation pour les patients sans événements.
3. De la fin de l'IB au début de la maintenance
4. EFS : de l'inscription jusqu'à la première occurrence de moelle osseuse M3 à la fin de l'induction IA, récidive, seconde malignité ou décès en tant que premier événement); OS : du moment de l'inscription à l'étude jusqu'au décès pour toute cause.
5. De l'inscription jusqu'au décès pour toute cause.
6. De l'évaluation de la MRD à la fin de l'IB jusqu'au décès pour toute cause. (ICTRP)
Registration date
22.03.2018 (ICTRP)
Incorporation of the first participant
not available
Secondary sponsors
not available
Additional contacts
Coordinamento Ricerca Clinica, dastoli.giuseppe@gmail.com, Universit? degli Studi Milano Bicocca (ICTRP)
Secondary trial IDs
EsPhALL2017/COGAALL1631, 2017-000705-20-AT (ICTRP)
Results-Individual Participant Data (IPD)
not available
Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2017-000705-20 (ICTRP)
Results of the trial
Results summary
not available
Link to the results in the primary register
not available