HEM-iSMART : Étude clinique internationale pour les enfants et les adolescents atteints de leucémie ou de lymphome récidivant ou réfractaire avec certaines mutations. HEM-iSMART Sous-protocole B (NCT05751044) : Dasatinib et Venetoclax pour les enfants atteints de leucémie ou de lymphome récidivant ou réfractaire avec une mutation du chemin de signalisation MAPK/SRC HEM-iSMART Sous-protocole C (NCT05745714) : Ruxolitinib et Venetoclax pour les enfants atteints de leucémie ou de lymphome récidivant ou réfractaire avec une mutation IL7R/JAK-STAT HEM-iSMART Sous-protocole D (NCT05658640) : Trametinib pour les enfants atteints de leucémie ou de lymphome récidivant ou réfractaire avec une mutation RAS

Austria, Belgium, Denmark, Finland, France, Germany, Ireland, Israel, Italy, Netherlands, Norway, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

Identifiant de l'essai ICTRP
NCT05658640 (ICTRP)

Titre officiel (approuvé par le comité d'éthique)
ITCC-104: HEM-iSMART International proof of concept therapeutic Stratification trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory HEMatological malignancies in children (BASEC)

Titre académique
Essai international de preuve de concept pour la stratification thérapeutique des anomalies moléculaires dans les malignités hématologiques récurrentes ou réfractaires chez les enfants, sous-protocole D : Trametinib + Dexaméthasone + Cyclophosphamide et Cytarabine chez les patients pédiatriques atteints de malignités hématologiques récurrentes ou réfractaires (ICTRP)

Titre public
HEM ISMART-D : Trametinib + Dexaméthasone + Chimiothérapie chez les enfants atteints de malignités hématologiques récurrents ou réfractaires (ICTRP)

Maladie en cours d'investigation
Leucémie aiguë lymphoblastique, en rechute; Lymphome lymphoblastique (Lymphome/Leucémie lymphoblastique précurseur B) récurrent; Lymphome lymphoblastique (Lymphome/Leucémie lymphoblastique précurseur T) récurrent; Lymphome lymphoblastique (Lymphome/Leucémie lymphoblastique précurseur B) réfractaire; Lymphome lymphoblastique (Lymphome/Leucémie lymphoblastique précurseur T) réfractaire (ICTRP)

Intervention étudiée
Médicament : Trametinib; Médicament : Dexaméthasone; Médicament : Cyclophosphamide; Médicament : Cytarabine; Médicament : Chimiothérapie intrathécale (ICTRP)

Type d'essai
Interventional (ICTRP)

Plan de l'étude
Allocation : N/A. Modèle d'intervention : Attribution à un groupe unique. Objectif principal : Traitement. Masquage : Aucun (Étiquetage ouvert). (ICTRP)

Critères d'inclusion/exclusion
Genre : Tous
Âge maximum : 21 ans
Âge minimum : 1 an
Critères d'inclusion

1. Enfants âgés de 1 an (= 12 mois) à 18 ans au moment du premier
diagnostic et moins de 21 ans au moment de l'inclusion. Les patients de moins de 6 ans
doivent peser au moins 7 kg au moment de l'inscription. Les patients de plus de 6 ans
doivent peser au moins 10 kg au moment de l'inscription.

2. État de performance : État de performance de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou
Score de jeu de Lansky (pour les patients

- 12 ans) = 50% (Annexe I).

3. Consentement éclairé écrit des parents/représentant légal, du patient et
assentiment approprié à l'âge avant toute procédure de dépistage spécifique à l'étude,
conformément aux directives locales, régionales ou nationales.

4. Les patients doivent avoir eu un profilage moléculaire et une analyse par cytométrie en flux de leur
maladie récurrente ou réfractaire à un moment avant le premier inclusion dans cet
essai (voir section 9.1 de ce protocole pour une description détaillée des
diagnostics moléculaires requis). Le profilage de la réponse au médicament et la méthylation sont fortement recommandés,
mais ne sont pas obligatoires.

Les patients ayant un profilage moléculaire au premier diagnostic sans diagnostics moléculaires
lors de la rechute ou de la maladie réfractaire peuvent être autorisés à être inclus après discussion avec
le sponsor.

5. Patients dont la tumeur présente des mutations activatrices du chemin RAS, y compris,
mais sans s'y limiter, KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, mutations hotspot MP2K1, cCBL;
NF1 del, comme détecté par profilage moléculaire.

6. Fonction organique adéquate :

- FONCTION RÉNALE ET HÉPATIQUE (Évaluée dans les 48 heures précédant C1D1) :

- Créatinine sérique = 1,5 x limite supérieure de la normale (ULN) pour l'âge ou calculée
clairance de la créatinine selon la formule de Schwartz ou taux de filtration glomérulaire
radioisotopique = 60 mL/min/1,73 m2.

- Bilirubine directe = 2 x ULN (= 3,0 ? ULN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert).

- Alanine aminotransférase (ALT)/transaminase pyruvique sérique (SGPT)
= 5 x ULN; aspartate aminotransférase (AST)/transaminase oxaloacétique sérique/SGOT = 5 x ULN. Remarque : Les patients présentant une dysfonction hépatique
liée à la maladie sous-jacente peuvent être éligibles même s'ils ne remplissent pas
les valeurs susmentionnées pour les transaminases hépatiques. Dans ces
cas, les patients doivent être discutés avec le sponsor pour confirmer la
éligibilité.

- FONCTION CARDIAQUE :

- Fraction de raccourcissement (SF) >29% (>35% pour les enfants < 3 ans) et/ou gauche
fraction d'éjection ventriculaire (LVEF) =50% à la ligne de base, comme déterminé par
échocardiographie ou MUGA.

- Absence de prolongation QTcF (le prolongement QTc est défini comme >450 msec sur
l'ECG de base, en utilisant la correction de Fridericia), ou autre
arythmie ventriculaire ou atriale cliniquement significative.

Critères d'exclusion

7. Grossesse ou test de grossesse positif (urine ou sérum) chez les femmes en âge de procréer.
Le test de grossesse doit être effectué dans les 7 jours précédant C1D1.

8. Participants sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une méthode contraceptive hautement efficace
(indice de perles <1) tel que défini dans CTFG HMA 2020 (Annexe II) pendant la participation à l'essai
et jusqu'à 6 mois après la fin de la thérapie antileucémique.

9. Allaitement.

10. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI qui peut altérer de manière significative
l'absorption des médicaments oraux (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées,
vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption) en cas d'IMPs oraux.

11. Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou une idiosyncrasie connue aux
médicaments de l'étude, ou aux médicaments chimiquement liés au traitement de l'étude ou aux excipients qui
contre-indiquent leur participation, y compris les chimiothérapeutiques conventionnels (c'est-à-dire
Cytarabine et Cyclophosphamide, agents intrathécaux) et les corticoïdes.

12. Hépatite virale active connue ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
ou toute autre infection non contrôlée.

13. Maladie concomitante sévère qui ne permet pas un traitement conformément au protocole
à la discrétion de l'investigateur.

14. Sujets réticents ou incapables de se conformer aux procédures de l'étude.

15. Traitement antérieur par trametinib.

16. Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou d'une préparation à base de plantes ou nécessite l'un de
ces médicaments pendant l'étude.

Voir Section 7 et Annexe III pour plus de détails. Les médicaments induisant des changements QTc (prolongation
de l'intervalle QT ou induisant des Torsades de Points) ne sont pas autorisés.

17. Toxicité non résolue supérieure à NCI CTCAE v 5.0 = grade 2 d'une thérapie anticancéreuse précédente,
y compris une chirurgie majeure, sauf si celles-ci, selon l'avis de l'investigateur, ne sont pas cliniquement
pertinentes compte tenu du profil de sécurité/toxicité connu du traitement de l'étude (par exemple, alopécie
et/ou neuropathie périphérique liée à la chimiothérapie à base de platine ou de vinca alcaloïdes) (Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).

18. Maladie du greffon contre l'hôte aiguë active (GvHD) de tout grade ou GvHD chronique de grade
2 ou supérieur. Les patients recevant un agent pour traiter ou prévenir la GvHD après une
transplantation de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai.

19. Avoir reçu une immunosuppression après HSCT allogénique dans le mois suivant l'entrée dans l'étude.

20. Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale
sont exclus.

21. Périodes de wash-out de médicaments antérieurs :

1. Chimiothérapie : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis l'achèvement de
la thérapie cytotoxique, à l'exception de l'hydroxyurée, de la 6-mercaptopurine, du méthotrexate oral
et des stéroïdes qui sont autorisés jusqu'à 48 heures avant
le début du traitement du protocole. Les patients peuvent avoir reçu une thérapie intrathécale
(IT) à tout moment avant l'entrée dans l'étude.

2. Radiothérapie : Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant la première
dose de médicament. La radiothérapie palliative dans les 21 derniers jours est autorisée.

3. TRANSPLANTATION DE CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES (HSCT) : HSCT autologue dans les 2 mois
précédant la première dose du médicament de l'étude ; HSCT allogénique dans les 3 mois précédant
la première dose du médicament de l'étude.

4. IMMUNOTHÉRAPIE : Au moins 42 jours doivent s'être écoulés après l'achèvement de tout
type d'immunothérapie autre que les anticorps monoclonaux (par exemple, thérapie CAR-T)

5. ANTICORPS MONOCLONAUX ET MÉDICAMENTS EXPÉRIMENTAUX : Au moins 21 jours ou 5 fois
la demi-vie (selon la durée la plus courte) depuis le traitement antérieur avec des anticorps monoclonaux
ou tout médicament expérimental en cours d'investigation doit s'être écoulé
avant la première dose du médicament de l'étude.

6. CHIRURGIE : Chirurgie majeure dans les 21 jours suivant la première dose. Gastrostomie,
dérivation ventriculo-péritonéale, ventriculostomie endoscopique, biopsie de tumeur et
insertion de dispositifs d'accès veineux centraux ne sont pas considérés comme une chirurgie majeure. (ICTRP)

non disponible

Critères d'évaluation principaux et secondaires
Phase I : Dose maximale tolérée (MTD) / Dose recommandée de phase 2 (RP2D); Phase II : Meilleur taux de réponse global (ORR) (ICTRP)

Survie globale (OS); Survie sans événement (EFS); Incidence cumulée de rechute (CIR); Nombre de patients procédant à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) après la thérapie expérimentale; Taux de réponse global cumulatif (ORR); Taux de toxicités limitantes de dose (DLTs); Concentration plasmatique maximale (Cmax) (ICTRP)

Date d'enregistrement
24.11.2022 (ICTRP)

Inclusion du premier participant
non disponible

Sponsors secondaires
Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium;IBFM;Fight Kids Cancer (ICTRP)

Contacts supplémentaires
Paco Bautista, MD PhD;Michel Zwaan, Prof. dr.;Anne Elsinghorst, hem-ismart@prinsesmaximacentrum.nl, +316 5000 6270, Princess M?xima Center,Princess M?xima Center, (ICTRP)

ID secondaires
2021-003398-79 (ICTRP)

Résultats-Données individuelles des participants
non disponible

Informations complémentaires sur l'essai
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05658640 (ICTRP)