HEM-iSMART: Internationale klinische Studie für Kinder und Jugendliche mit rezidivierter oder refraktärer Leukämie oder Lymphom mit bestimmten Mutationen. HEM-iSMART Subprotokoll B (NCT05751044): Dasatinib und Venetoclax für Kinder mit rezidivierter oder refraktärer Leukämie oder Lymphom mit einer MAPK/SRC-Signalweg-Mutation HEM-iSMART Subprotokoll C (NCT05745714): Ruxolitinib und Venetoclax für Kinder mit rezidivierter oder refraktärer Leukämie oder Lymphom mit einer IL7R/JAK-STAT-Mutation HEM-iSMART Subprotokoll D (NCT05658640): Trametinib für Kinder mit rezidivierter oder refraktärer Leukämie oder Lymphom mit einer RAS-Mutation

Austria, Belgium, Denmark, Finland, France, Germany, Ireland, Israel, Italy, Netherlands, Norway, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

Identifiant de l'essai ICTRP
NCT05658640 (ICTRP)

Titre officiel (approuvé par le comité d'éthique)
ITCC-104: HEM-iSMART International proof of concept therapeutic Stratification trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory HEMatological malignancies in children (BASEC)

Titre académique
Internationale Proof of Concept Therapeutische Stratifikationsstudie von molekularen Anomalien bei rezidivierenden oder refraktären hämatologischen Malignitäten bei Kindern, Subprotokoll D: Trametinib + Dexamethason + Cyclophosphamid und Cytarabin bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären hämatologischen Malignitäten (ICTRP)

Titre public
HEM iSMART-D: Trametinib + Dexamethason + Chemotherapie bei Kindern mit rezidivierenden oder refraktären hämatologischen Malignitäten (ICTRP)

Maladie en cours d'investigation
Akute lymphoblastische Leukämie, im Rückfall; Lymphoblastisches Lymphom (Präkurser B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie) rezidivierend; Lymphoblastisches Lymphom (Präkurser T-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie) rezidivierend; Lymphoblastisches Lymphom (Präkurser B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie) refraktär; Lymphoblastisches Lymphom (Präkurser T-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie) refraktär (ICTRP)

Intervention étudiée
Medikament: Trametinib; Medikament: Dexamethason; Medikament: Cyclophosphamid; Medikament: Cytarabin; Medikament: Intrathekale Chemotherapie (ICTRP)

Type d'essai
Interventional (ICTRP)

Plan de l'étude
Zuteilung: N/A. Interventionsmodell: Einzelgruppen-Zuweisung. Primäres Ziel: Behandlung. Maskierung: Keine (Offenes Label). (ICTRP)

Critères d'inclusion/exclusion
Einschlusskriterien

1. Kinder im Alter von 1 Jahr (= 12 Monate) bis 18 Jahre zum Zeitpunkt der ersten
Diagnose und weniger als 21 Jahre zum Zeitpunkt der Einschluss. Patienten unter 6 Jahren
müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 7 kg wiegen. Patienten über 6 Jahren
müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 10 kg wiegen.

2. Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus (für Patienten >12 Jahre) oder
Lansky-Spielpunktzahl (für Patienten

- 12 Jahre) = 50% (Anhang I).

3. Schriftliche informierte Zustimmung von Eltern/rechtlichem Vertreter, Patient und
altersgerechte Zustimmung, bevor spezifische Screeningverfahren für die Studie durchgeführt
werden, gemäß lokalen, regionalen oder nationalen Richtlinien.

4. Patienten müssen eine molekulare Profilierung und eine flusszytometrische Analyse ihrer
rezidivierenden oder refraktären Erkrankung zu einem Zeitpunkt vor der ersten Einschluss in diese
Studie gehabt haben (siehe Abschnitt 9.1 dieses Protokolls für eine detaillierte Beschreibung der
erforderlichen molekularen Diagnostik). Die Profilierung der Arzneimittelreaktion und Methylierung
wird dringend empfohlen, ist jedoch nicht obligatorisch.

Patienten mit molekularer Profilierung bei der ersten Diagnose, die bei Rückfall oder
refraktärer Erkrankung keine molekularen Diagnosen haben, können nach Rücksprache mit
dem Sponsor eingeschlossen werden.

5. Patienten, deren Tumor RAS-Weg aktivierende Mutationen aufweist, einschließlich, aber nicht
beschränkt auf KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, MP2K1-Hotspot-Mutationen, cCBL
NF1 del, wie durch molekulare Profilierung nachgewiesen.

6. Ausreichende Organfunktion:

- NIEREN- UND LEBERFUNKTION (innerhalb von 48 Stunden vor C1D1 bewertet):

- Serumkreatinin = 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) für das Alter oder
berechnete Kreatininclearance gemäß der Schwartz-Formel oder radioisotopische
glomeruläre Filtrationsrate = 60 mL/min/1,73 m2.

- Direkte Bilirubin = 2 x ULN (= 3,0 ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom).

- Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)
= 5 x ULN Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-
Transaminase/SGOT = 5 x ULN. Hinweis: Patienten mit Leberfunktionsstörungen,
die mit der zugrunde liegenden Erkrankung zusammenhängen, können berechtigt sein,
auch wenn sie die oben genannten Werte für Lebertransaminasen nicht erfüllen. In diesen
Fällen müssen die Patienten mit dem Sponsor besprochen werden, um die
Berechtigung zu bestätigen.

- HERZFUNKTION:

- Verkürzungsfraktion (SF) >29% (>35% für Kinder < 3 Jahre) und/oder links
ventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) =50% zu Beginn, wie durch
Echokardiographie oder MUGA bestimmt.

- Abwesenheit einer QTcF-Verlängerung (QTc-Verlängerung ist definiert als >450 msec auf
dem Basis-EKG, unter Verwendung der Fridericia-Korrektur) oder anderer klinisch
signifikanter ventrikulärer oder atrialer Arrhythmien.

Ausschlusskriterien

7. Schwangerschaft oder positiver Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) bei Frauen im gebärfähigen
Alter. Der Schwangerschaftstest muss innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 durchgeführt werden.

8. Sexuell aktive Teilnehmer, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode
(Pearl-Index <1) gemäß CTFG HMA 2020 (Anhang II) während der Studienbeteiligung und bis
6 Monate nach Ende der antileukämischen Therapie anzuwenden.

9. Stillen.

10. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die
Arzneimittelaufnahme von oralen Arzneimitteln erheblich verändern kann (z.B. ulzerative
Erkrankungen, unkontrollierbares Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom) im Falle von
oralen IMPs.

11. Bekannte unmittelbare oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber den
Studienmedikamenten oder chemisch verwandten Arzneimitteln oder Hilfsstoffen, die ihre
Teilnahme ausschließen, einschließlich konventioneller Chemotherapeutika (d.h. Cytarabin und
Cyclophosphamid, intrathekale Mittel) und Kortikoide.

12. Bekannte aktive Virushepatitis oder bekannte HIV-Infektion oder andere unkontrollierte
Infektionen.

13. Schwere begleitende Erkrankung, die eine Behandlung gemäß dem Protokoll nach Ermessen des
Prüfers nicht zulässt.

14. Probanden, die nicht bereit oder in der Lage sind, die Studienverfahren einzuhalten.

15. Vorherige Behandlung mit Trametinib.

16. Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments oder pflanzlichen Präparats oder die
während der Studie eines dieser Medikamente benötigt.

Siehe Abschnitt 7 und Anhang III für Details. Medikamente, die QTc-Veränderungen induzieren
(Verlängerung des QT-Intervalls oder Induktion von Torsade de Points), sind nicht erlaubt.

17. Unbehandelte Toxizität größer als NCI CTCAE v 5.0 = Grad 2 von vorheriger
Krebstherapie, einschließlich großer Operationen, es sei denn, diese sind nach Meinung des
Prüfers klinisch nicht relevant, angesichts des bekannten Sicherheits-/Toxizitätsprofils der
Studienbehandlung (z.B. Alopezie und/oder periphere Neuropathie im Zusammenhang mit
platin- oder vincaalkaloidbasierter Chemotherapie) (Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE) (cancer.gov).

18. Aktives akutes Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (GvHD) beliebigen Grades oder chronische GvHD
Grad 2 oder höher. Patienten, die ein Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung von GvHD nach einer
Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.

19. Erhielt eine Immunsuppression nach allogener HSCT innerhalb eines Monats nach Studienbeginn.

20. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Netzhautvenenverschluss (RVO) oder zentrale seröse
Retinopathie sind ausgeschlossen.

21. Auswaschperioden vorheriger Medikation:

1. CHEMOTHERAPIE: Es müssen mindestens 7 Tage seit Abschluss der
zytotoxischen Therapie vergangen sein, mit Ausnahme von Hydroxyurea, 6-Mercaptopurin,
oralem Methotrexat und Steroiden, die bis zu 48 Stunden vor Beginn der
Protokolltherapie erlaubt sind. Patienten können intrathekale Therapie (IT) zu
jedem Zeitpunkt vor Studienbeginn erhalten haben.

2. RADIOTHERAPIE: Strahlentherapie (nicht palliativ) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten
Dosis des Medikaments. Palliative Strahlentherapie in den letzten 21 Tagen ist erlaubt.

3. HÄMATOPOETISCHE STAMMZELLTRANSPLANTATION (HSCT): Autologe HSCT innerhalb von 2 Monaten
vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten vor
der ersten Dosis des Studienmedikaments.

4. IMMUNTHERAPIE: Es müssen mindestens 42 Tage nach Abschluss einer
Art von Immuntherapie, die keine monoklonalen Antikörper ist (z.B. CAR-T-Therapie),

5. MONOKLONALE ANTIKÖRPER UND EXPERIMENTELLE MEDIKAMENTE: Es müssen mindestens 21 Tage oder 5
Mal die Halbwertszeit (je nachdem, was kürzer ist) seit der vorherigen Behandlung mit
monoklonalen Antikörpern oder einem experimentellen Medikament vergangen sein,
bevor das erste Studienmedikament verabreicht wird.

6. CHIRURGIE: Große Operationen innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis. Gastrostomie,
ventrikulo-peritonealer Shunt, endoskopische Ventrikulostomie, Tumorbiopsie und
Einsetzung zentralvenöser Zugangsgeräte gelten nicht als große Operation. (ICTRP)

non disponible

Critères d'évaluation principaux et secondaires
Phase I: Maximale verträgliche Dosis (MTD) / Empfohlene Phase 2-Dosis (RP2D); Phase II: Beste Gesamtansprechrate (ORR) (ICTRP)

Gesamtüberleben (OS); Ereignisfreies Überleben (EFS); Kumulative Inzidenz von Rückfällen (CIR); Anzahl der Patienten, die nach der experimentellen Therapie zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) übergehen; Kumulative Gesamtansprechrate (ORR); Rate der dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs); Maximale Plasmakonzentration (Cmax) (ICTRP)

Date d'enregistrement
24.11.2022 (ICTRP)

Inclusion du premier participant
non disponible

Sponsors secondaires
Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium;IBFM;Fight Kids Cancer (ICTRP)

Contacts supplémentaires
Paco Bautista, MD PhD;Michel Zwaan, Prof. dr.;Anne Elsinghorst, hem-ismart@prinsesmaximacentrum.nl, +316 5000 6270, Princess M?xima Center,Princess M?xima Center, (ICTRP)

ID secondaires
2021-003398-79 (ICTRP)

Résultats-Données individuelles des participants
non disponible

Informations complémentaires sur l'essai
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05658640 (ICTRP)