Efficacia e sicurezza del Riociguat (MK-4836) in pazienti con malattia vascolare polmonare iniziale come indicatore di ipertensione arteriosa polmonare precoce

Austria, France, Germany, Italy, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

Identifiant de l'essai ICTRP
EUCTR2021-001633-40 (ICTRP)

Titre officiel (approuvé par le comité d'éthique)
Efficacy and Safety of Riociguat (MK-4836) in incipient pulmonary vascular disease as an indicator for early pulmonary arterial hypertension (BASEC)

Titre académique
Efficacia e sicurezza del riociguat (MK-4836) nella malattia vascolare polmonare in fase iniziale come indicatore per l'ipertensione arteriosa polmonare precoce Studio in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, multinazionale, controllato con placebo di fase II ESRA - ESRA (ICTRP)

Titre public
Studio clinico che indaga l'effetto del riociguat tra pazienti con pressione sanguigna leggermente elevata nei vasi polmonari (ICTRP)

Maladie en cours d'investigation
malattia vascolare polmonare precoce, definita come a) pressione arteriosa polmonare media (mPAP) =25 mmHg con resistenza vascolare polmonare (PVR) =2 a <3 U e pressione di cuneo polmonare (PAWP) =15 mmHg o b) mPAP 21-<25 mmHg con PVR =2 U e PAWP =15 mmHg associata a malattia del tessuto connettivo (CTD) o come forma idiopatica/ereditaria.
Versione MedDRA: 20.0 Livello: HLT Codice di classificazione 10037455 Termine: Disturbi vascolari polmonari NEC Classe di organi di sistema: 100000004866; Area terapeutica: Malattie [C] - Malattie cardiovascolari [C14] (ICTRP)

Intervention étudiée

Nome del prodotto: Riociguat
Codice del prodotto: [MK-4836]
Forma farmaceutica: Compressa rivestita
INN o INN proposto: Riociguat
Numero CAS: 625115-55-1
Codice sponsor attuale: non applicabile
Unità di concentrazione: mg milligrammo(i)
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 0.5-
Forma farmaceutica del placebo: Compressa rivestita
Via di somministrazione del placebo: Uso orale

Nome del prodotto: Riociguat
Codice del prodotto: [MK-4836]
Forma farmaceutica: Compressa rivestita
Numero CAS: 625115-55-1
Codice sponsor attuale: non applicabile
Unità di concentrazione: mg milligrammo(i)
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 1-
Forma farmaceutica del placebo: Compressa rivestita
Via di somministrazione del placebo: Uso orale

Nome del prodotto: Riociguat
Codice del prodotto: [MK-4836]
Forma farmaceutica: Compressa rivestita
INN o INN proposto: Riociguat
Numero CAS: 625115-55-1
Codice sponsor attuale: non applicabile
Unità di concentrazione: mg milligrammo(i)
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 1.5-
Forma farmaceutica del placebo: Compressa rivestita
Via di somministrazione del placebo: Uso orale

Nome del prodotto: Riociguat
Codice del prodotto: [MK-4836]
Forma farmaceutica: Compressa rivestita
INN o INN proposto: Riociguat
Numero CAS: 625115-55-1
Codice sponsor attuale: non applicabile
Unità di concentrazione: mg milligrammo(i)
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 1.5-
Forma farmaceutica del placebo: Compressa rivestita
Via di somministrazione del placebo: Uso orale

Nome del prodotto: Riociguat
Codice del prodotto: [MK-4836]
Forma farmaceutica: Compressa rivestita
INN o INN proposto: Riociguat
Numero CAS: 625115-55-1
Codice sponsor attuale: non applicabile
Unità di concentrazione: mg milligrammo(i)
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 2.5-
Forma farmaceutica del placebo: Compressa rivestita
Via di somministrazione del placebo: Uso orale (ICTRP)

Type d'essai
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Plan de l'étude
Controllato: sì Randomizzato: sì Aperto: no Semplice cieco: no Doppio cieco: sì Gruppo parallelo: no Cross over: no Altro: no Se controllato, specificare il comparatore, Altro prodotto medicinale: no Placebo: sì Altro: no Numero di bracci di trattamento nello studio: 2 (ICTRP)

Critères d'inclusion/exclusion
Genere:
Femmina: sì
Maschio: sì

Criteri di inclusione:
1. =18 anni al momento dell'inclusione.
2. Pazienti maschi e femmine con malattia vascolare polmonare precoce, definita come a) pressione arteriosa polmonare media (mPAP) =25 mmHg con resistenza vascolare polmonare (PVR) =2 a <3 U e pressione di cuneo polmonare (PAWP) =15 mmHg o b) mPAP 21-<25 mmHg con PVR =2 U e PAWP =15 mmHg associata a malattia del tessuto connettivo (CTD) o come forma idiopatica/ereditaria (vedere Gruppo I / Classificazione clinica di Nice dell'ipertensione polmonare) (secondo Simonneau et al. 2019). I pazienti con artrite reumatoide o malattie del tessuto connettivo di qualsiasi tipo, ad eccezione del lupus eritematoso sistemico, possono essere inclusi. I pazienti del gruppo b saranno arruolati per maggioranza finché i pazienti del gruppo a non sono definiti come aventi ipertensione arteriosa polmonare secondo le linee guida europee sull'ipertensione polmonare.
3. Pazienti naïve al trattamento (rispetto alla terapia specifica per l'IPAH)
4. Trattamenti non specifici che possono essere utilizzati anche per il trattamento dell'ipertensione polmonare, come anticoagulanti orali, diuretici, digitale, bloccanti dei canali del calcio o integrazione di ossigeno sono consentiti. Sono consentiti anche trattamenti per la malattia reumatologica. Tuttavia, questi farmaci devono essere stati avviati almeno 1 mese prima della cateterizzazione cardiaca destra.
5. I risultati della cateterizzazione cardiaca destra non devono essere più vecchi di 1 mese alla Visita 1 (saranno considerati come valori di base, il periodo può essere prolungato fino a 6 mesi se il paziente non ha avuto segni di cambiamenti clinici come >10% di cambiamento della 6MWD, WHO FC, > 30% di cambiamento in NTproBNP) e devono essere stati misurati nel centro partecipante in condizioni standardizzate (fare riferimento al manuale di cateterizzazione Swan Ganz specifico per lo studio). Se le misurazioni rispettive non sono state eseguite nel contesto della regolare diagnosi del paziente, devono essere eseguite come parte dello studio durante la fase pre-studio (dopo che il paziente ha firmato il consenso informato).
6. Le donne senza potenziale riproduttivo definite come donne in postmenopausa di età pari o superiore a 55 anni, donne con legatura delle tube bilaterale, donne con ovariectomia bilaterale e donne con isterectomia possono essere incluse nello studio. Le donne in età fertile possono essere incluse nello studio solo se si applicano tutte le seguenti condizioni (elencate di seguito): a. Test di gravidanza sierico negativo allo screening e test di gravidanza urinario negativo all'inizio dello studio (visita 1). b. Accordo per effettuare test di gravidanza urinari mensili durante lo studio e fino ad almeno 30 giorni dopo la sospensione del trattamento dello studio. Questi test devono essere eseguiti dal paziente a casa. c. - Accordo per seguire lo schema contraccettivo come indicato dallo screening fino ad almeno 30 giorni dopo la sospensione del trattamento dello studio.
7. Pazienti in grado di comprendere e seguire le istruzioni e che sono in grado di partecipare allo studio per l'intero periodo.
8. I pazienti devono aver fornito il proprio consenso informato scritto per partecipare allo studio dopo aver ricevuto adeguate informazioni preliminari e prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

I soggetti dell'indagine hanno meno di 18 anni? no
Numero di soggetti per questa fascia di età:
F.1.2 Adulti (18-64 anni) sì
F.1.2.1 Numero di soggetti per questa fascia di età 50
F.1.3 Anziani (>=65 anni) sì
F.1.3.1 Numero di soggetti per questa fascia di età 20
(ICTRP)

Criteri di esclusione:
1. Pazienti con lupus eritematoso sistemico.
2. Il trattamento mirato per l'IPAH concomitante non è consentito durante lo studio.
3. Trattamento concomitante con inibitori della fosfodiesterasi 5, antagonisti del recettore dell'endotelina e analoghi della prostaciclina a causa di ulcere digitali è controindicato e deve avere una fase di washout di 3 giorni al momento della cateterizzazione cardiaca destra. Il trattamento endovenoso con analoghi della prostaciclina non deve essere eseguito entro 1 settimana dalla cateterizzazione cardiaca destra. Qualsiasi decisione di interrompere i farmaci sopra menzionati sarà presa dai clinici e dal paziente durante lo screening.
4. Ipertensione polmonare spiegata da un'altra causa, inclusi i gruppi 2, 3, 4 e 5 PH secondo le linee guida attuali.
5. Comorbidità cardiaca, definita con tre o più delle seguenti condizioni: ipertensione arteriosa non controllata, diabete mellito, indice di massa corporea >35, ingrandimento dell'atrio sinistro >20 cm?, fibrillazione atriale, frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%.
6. Comorbidità polmonare, definita come capacità vitale forzata (FVC) =70; volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) =50%; capacità di diffusione del polmone (DLCO) =40%. FVC può essere <70/ se la tomografia computerizzata ad alta risoluzione mostra <20% di fibrosi polmonare.
7. Pazienti con un disturbo medico, condizione o storia di tale natura da compromettere la capacità del paziente di partecipare o completare questo studio secondo il parere dell'investigatore.
8. Pazienti con disturbi medici sottostanti con un'aspettativa di vita prevista inferiore a 2 anni (ad es. malattia cancerosa attiva con massa tumorale localizzata e/o metastatica).
9. Pazienti con una storia di gravi o multiple allergie ai farmaci (definite come reazioni allergiche a tre o più farmaci strutturalmente non correlati).
10. Pazienti con ipersensibilità al farmaco in studio o a uno degli eccipienti.
11. Controindicazioni secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto di riociguat (ad es. ipotensione arteriosa con pressione arteriosa sistolica <95 mmHg; nitrati)
12. Partecipazione a qualsiasi studio clinico sui farmaci entro 4 settimane prima dello screening di questo studio e/o paziente, che deve ricevere un prodotto medicinale investigativo (IMP) nel corso di questo studio
13. Terapia di fondo con farmaci altamente antifibrotici (pirfenidone) o nintedanib, prednisolone >10 mg/giorno o qualsiasi altro trattamento specifico per l'IPAH.


Critères d'évaluation principaux et secondaires
Obiettivo principale: Indagare il cambiamento della resistenza vascolare polmonare tra pazienti con malattia vascolare polmonare precoce trattati con riociguat (MK-4836) rispetto al placebo per 24 settimane.; Obiettivo secondario: - Indagare l'effetto del trattamento con riociguat (MK-4836) su ulteriori parametri emodinamici e clinici in pazienti con malattia vascolare polmonare precoce, definita come sopra indicato come cambiamento da
linea di base a 24 settimane di trattamento.
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con riociguat (MK-4836) in pazienti con malattia vascolare polmonare precoce, definita come sopra indicato come cambiamento da linea di base a 24 settimane di trattamento.; Punti di fine primari: La valutazione del punto di fine di efficacia primaria sarà il cambiamento dalla linea di base a 24 settimane nella resistenza vascolare polmonare. L'insieme di analisi primario sarà l'insieme di intenzione di trattare.
Il confronto principale sarà la differenza nell'effetto del trattamento tra riociguat (MK-4836) e placebo. Gli intervalli di confidenza del 95% della differenza di trattamento saranno calcolati. Il confronto primario sarà un modello ANCOVA che include i punteggi di base come covariate.
Se le precondizioni per un'analisi ANCOVA non sono soddisfatte, il punto di fine primario sarà analizzato tramite un test t robusto a due lati (test di Welch).; Punti temporali di valutazione di questo punto di fine: ? Fase di screening: fino a 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
? Fase di trattamento: 24 settimane ? 14 giorni, inclusa la fase di titolazione di 8 settimane e la fase di continuazione di 16 settimane.
? Follow-up di sicurezza: il benessere del paziente sarà monitorato telefonicamente
30 ? 7 giorni dopo l'ultima assunzione dello studio.
? Follow-up di sopravvivenza: sopravvivenza alla fine dello studio / ultimo paziente uscito (ICTRP)

Punti di fine secondari: I parametri secondari alla linea di base e durante il follow-up saranno confrontati tra i gruppi confrontando la differenza tra la linea di base e le visite di follow-up. I dati saranno visualizzati tramite medie e deviazioni standard, mediane e varianze con i rispettivi intervalli di confidenza al 95%. I valori p <0,05 saranno considerati statisticamente significativi.
I punti di fine secondari saranno analizzati statisticamente tramite una strategia di test gerarchica utilizzando il test t a due lati di Student con confronto delle differenze tra riociguat (MK-4836) e placebo.
Si presume che la classe funzionale dell'OMS rimarrà invariata, migliorerà di una o due categorie o peggiorerà di una categoria nella maggior parte dei casi. Un punteggio di cambiamento (linea di base meno fine dello studio) sarà calcolato, che potrebbe variare da -3 (classe IV alla linea di base e classe I alla fine dello studio) a +4 (classe I alla linea di base, morte alla fine dello studio), ma in pratica per quei pazienti ancora vivi alla fine dello studio varierà molto probabilmente da -2 a +1.
L'analisi di sicurezza sarà effettuata nella popolazione valida per la sicurezza. Tutte le tabelle saranno solo descrittive. Le tabelle saranno prodotte per eventi avversi emergenti legati al trattamento e eventi avversi gravi. Ulteriori tabelle saranno prodotte per eventi avversi gravi e/o legati al trattamento.
La mortalità nel periodo di 24 settimane dello studio sarà riassunta in modo descrittivo. Qualsiasi decesso nel periodo di studio sarà elencato, con il giorno della morte rispetto all'inizio e alla fine del farmaco dello studio e la causa della morte. ; Punti temporali di valutazione di questo punto di fine: I dati saranno ottenuti alla linea di base, dopo 12 e 24 settimane.
30 giorni dopo l'ultima assunzione del farmaco dello studio, sarà effettuato un follow-up di sicurezza telefonico.
Alla fine dello studio, la sopravvivenza sarà valutata telefonicamente. (ICTRP)

Date d'enregistrement
01.02.2023 (ICTRP)

Inclusion du premier participant
27.04.2022 (ICTRP)

Sponsors secondaires
non disponible

Contacts supplémentaires
Prof. Dr. med. Ekkehard Gr?nig, PH-Studies.THOR@med.uni-heidelberg.de, +4962213968053, Thoraxklinik Heidelberg gGmbH (ICTRP)

ID secondaires
ESRA, MK-4836-004, 2021-001633-40-DE (ICTRP)

Résultats-Données individuelles des participants
non disponible

Informations complémentaires sur l'essai
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2021-001633-40 (ICTRP)