Efficacité et sécurité du Riociguat (MK-4836) chez les patients atteints de maladies vasculaires pulmonaires débutantes comme indicateur d'une hypertension artérielle pulmonaire précoce

Austria, France, Germany, Italy, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

Identifiant de l'essai ICTRP
EUCTR2021-001633-40 (ICTRP)

Titre officiel (approuvé par le comité d'éthique)
Efficacy and Safety of Riociguat (MK-4836) in incipient pulmonary vascular disease as an indicator for early pulmonary arterial hypertension (BASEC)

Titre académique
Efficacité et sécurité du riociguat (MK-4836) dans la maladie vasculaire pulmonaire incipiente comme indicateur de l'hypertension artérielle pulmonaire précoce Essai en double aveugle, randomisé, multicentrique, multinational, contrôlé par placebo de phase II ESRA - ESRA (ICTRP)

Titre public
Essai clinique investiguant l'effet du riociguat chez des patients ayant une pression artérielle légèrement élevée dans les vaisseaux pulmonaires (ICTRP)

Maladie en cours d'investigation
maladie vasculaire pulmonaire précoce, définie comme soit a) pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) =25 mmHg avec résistance vasculaire pulmonaire (PVR) =2 à <3 U et pression de coin pulmonaire (PAWP) =15 mmHg ou b) mPAP 21-<25 mmHg avec PVR =2 U, et PAWP =15 mmHg associé à une maladie du tissu conjonctif (CTD) ou sous forme idiopathique/héréditaire.
Version MedDRA : 20.0 Niveau : HLT Code de classification 10037455 Terme : Troubles vasculaires pulmonaires NEC Classe d'organes système : 100000004866 ; Domaine thérapeutique : Maladies [C] - Maladies cardiovasculaires [C14] (ICTRP)

Intervention étudiée

Nom du produit : Riociguat
Code du produit : [MK-4836]
Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
INN ou INN proposé : Riociguat
Numéro CAS : 625115-55-1
Code du sponsor actuel : non applicable
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 0.5-
Forme pharmaceutique du placebo : Comprimé pelliculé
Voie d'administration du placebo : Utilisation orale

Nom du produit : Riociguat
Code du produit : [MK-4836]
Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
Numéro CAS : 625115-55-1
Code du sponsor actuel : non applicable
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 1-
Forme pharmaceutique du placebo : Comprimé pelliculé
Voie d'administration du placebo : Utilisation orale

Nom du produit : Riociguat
Code du produit : [MK-4836]
Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
INN ou INN proposé : Riociguat
Numéro CAS : 625115-55-1
Code du sponsor actuel : non applicable
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 1.5-
Forme pharmaceutique du placebo : Comprimé pelliculé
Voie d'administration du placebo : Utilisation orale

Nom du produit : Riociguat
Code du produit : [MK-4836]
Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
INN ou INN proposé : Riociguat
Numéro CAS : 625115-55-1
Code du sponsor actuel : non applicable
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 1.5-
Forme pharmaceutique du placebo : Comprimé pelliculé
Voie d'administration du placebo : Utilisation orale

Nom du produit : Riociguat
Code du produit : [MK-4836]
Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
INN ou INN proposé : Riociguat
Numéro CAS : 625115-55-1
Code du sponsor actuel : non applicable
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 2.5-
Forme pharmaceutique du placebo : Comprimé pelliculé
Voie d'administration du placebo : Utilisation orale (ICTRP)

Type d'essai
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Plan de l'étude
Contrôlé : oui Randomisé : oui Ouvert : non Simple aveugle : non Double aveugle : oui Groupe parallèle : non Croisement : non Autre : non Si contrôlé, spécifiez le comparateur, Autre produit médicinal : non Placebo : oui Autre : non Nombre de bras de traitement dans l'essai : 2 (ICTRP)

Critères d'inclusion/exclusion
Genre :
Femme : oui
Homme : oui

Critères d'inclusion :
1. =18 ans au moment de l'inclusion.
2. Patients masculins et féminins avec une maladie vasculaire pulmonaire précoce, définie comme soit a) pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) =25 mmHg avec résistance vasculaire pulmonaire (PVR) =2 à <3 U et pression de coin pulmonaire (PAWP) =15 mmHg ou b) mPAP 21-<25 mmHg avec PVR =2 U, et PAWP =15 mmHg associé à une maladie du tissu conjonctif (CTD) ou sous forme idiopathique/héréditaire (voir Groupe I / Classification clinique de Nice de l'hypertension pulmonaire) (selon Simonneau et al. 2019). Les patients atteints d'arthrite rhumatoïde ou de maladies du tissu conjonctif de toute nature, à l'exception du lupus érythémateux systémique, peuvent également être inclus. Les patients du groupe b seront inscrits par majorité tant que les patients du groupe a ne sont pas définis comme ayant une hypertension artérielle pulmonaire selon les directives européennes sur l'hypertension pulmonaire.
3. Patients naïfs de traitement (en ce qui concerne les médicaments spécifiques à l'HTAP)
4. Les traitements non spécifiques qui peuvent également être utilisés pour le traitement de l'hypertension pulmonaire, tels que les anticoagulants oraux, les diurétiques, la digitaline, les bloqueurs des canaux calciques ou la supplémentation en oxygène, sont autorisés. Les traitements de la maladie rhumatologique sont également autorisés. Cependant, ces médicaments doivent avoir été commencés au moins 1 mois avant la cathétérisme cardiaque droit.
5. Les résultats de la cathétérisme cardiaque droit ne doivent pas être plus anciens qu'un mois lors de la Visite 1 (seront considérés comme des valeurs de référence, la période peut être prolongée jusqu'à 6 mois si le patient n'a eu aucun signe de changements cliniques tels que >10% de changement de 6MWD, WHO FC, > 30% de changement dans NTproBNP) et doivent avoir été mesurés dans le centre participant dans des conditions standardisées (se référer au manuel de cathétérisme Swan Ganz spécifique à l'étude). Si les mesures respectives n'ont pas été effectuées dans le cadre du travail diagnostique régulier du patient, elles doivent être effectuées dans le cadre de l'étude pendant la phase pré-étude (après que le patient ait signé le consentement éclairé).
6. Les femmes sans potentiel de procréation définies comme des femmes postménopausées âgées de 55 ans ou plus, des femmes ayant subi une ligature des trompes bilatérale, des femmes ayant subi une ovariectomie bilatérale et des femmes ayant subi une hystérectomie peuvent être incluses dans l'étude. Les femmes en âge de procréer ne peuvent être incluses dans l'étude que si toutes les conditions suivantes s'appliquent (énumérées ci-dessous) : a. Test de grossesse sérique négatif au dépistage et test de grossesse urinaire négatif au début de l'étude (visite 1). b. Accord pour effectuer des tests de grossesse urinaires mensuels pendant l'étude et jusqu'à au moins 30 jours après l'arrêt du traitement de l'étude. Ces tests doivent être effectués par le patient à domicile. c. - Accord pour suivre le schéma de contraception tel qu'indiqué depuis le dépistage jusqu'à au moins 30 jours après l'arrêt du traitement de l'étude.
7. Les patients capables de comprendre et de suivre les instructions et qui sont capables de participer à l'étude pendant toute la durée.
8. Les patients doivent avoir donné leur consentement éclairé par écrit pour participer à l'étude après avoir reçu des informations préalables adéquates et avant toute procédure spécifique à l'étude.

Les sujets de l'essai sont-ils âgés de moins de 18 ans ? non
Nombre de sujets pour cette tranche d'âge :
F.1.2 Adultes (18-64 ans) oui
F.1.2.1 Nombre de sujets pour cette tranche d'âge 50
F.1.3 Personnes âgées (>=65 ans) oui
F.1.3.1 Nombre de sujets pour cette tranche d'âge 20
(ICTRP)

Critères d'exclusion :
1. Patients atteints de lupus érythémateux systémique.
2. Un traitement ciblé de l'HTAP concomitant n'est pas autorisé pendant l'étude.
3. Un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5, des antagonistes des récepteurs de l'endothéline et des analogues de la prostacycline en raison d'ulcères digitaux est contre-indiqué et doit avoir une phase de lavage de 3 jours au moment de la cathétérisme cardiaque droit. Un traitement intraveineux avec des analogues de la prostacycline ne doit pas être effectué dans la semaine précédant la cathétérisme cardiaque droit. Toute décision d'arrêter les médicaments mentionnés ci-dessus sera prise par les cliniciens et le patient lors du dépistage.
4. Hypertension pulmonaire expliquée par une autre cause, y compris les groupes 2, 3, 4 et 5 PH selon les directives actuelles.
5. Comorbidité cardiaque, définie par trois ou plusieurs des conditions suivantes : hypertension artérielle non contrôlée, diabète sucré, indice de masse corporelle >35, dilatation de l'oreillette gauche >20 cm?, fibrillation auriculaire, fraction d'éjection ventriculaire gauche <50%.
6. Comorbidité pulmonaire, définie comme capacité vitale forcée (CVF) =70 ; volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) =50 % ; capacité de diffusion pulmonaire (DLCO) =40 %. La CVF peut être <70/ si la tomodensitométrie à haute résolution montre <20 % de fibrose pulmonaire.
7. Patients ayant un trouble médical, une condition ou des antécédents de telle sorte que cela nuirait à la capacité du patient à participer ou à compléter cette étude selon l'avis de l'investigateur.
8. Patients ayant des troubles médicaux sous-jacents avec une espérance de vie anticipée inférieure à 2 ans (par exemple, maladie cancéreuse active avec masse tumorale localisée et/ou métastatique).
9. Patients ayant des antécédents d'allergies médicamenteuses sévères ou multiples (définies comme des réactions allergiques à trois médicaments ou plus non apparentés sur le plan structurel).
10. Patients ayant une hypersensibilité au médicament à l'étude ou à l'un des excipients.
11. Contre-indications selon le résumé des caractéristiques du produit de riociguat (par exemple, hypotension artérielle avec pression artérielle systolique <95 mmHg ; nitrates)
12. Participation à un essai clinique de médicament dans les 4 semaines précédant le dépistage de cette étude et/ou patient, qui doit recevoir un produit médicinal investigational (IMP) au cours de cette étude
13. Thérapie de fond avec des médicaments hautement antifibrotiques (pirfénidone) ou nintedanib, prednisolone >10 mg/jour ou tout autre traitement spécifique à l'HTAP.


Critères d'évaluation principaux et secondaires
Objectif principal : Étudier le changement de la résistance vasculaire pulmonaire chez les patients atteints de maladie vasculaire pulmonaire précoce traités par riociguat (MK-4836) par rapport au placebo pendant 24 semaines.; Objectif secondaire : - Étudier l'effet du traitement par riociguat (MK-4836) sur d'autres paramètres hémodynamiques et cliniques chez les patients atteints de maladie vasculaire pulmonaire précoce, définie comme indiqué ci-dessus comme changement de
la ligne de base à 24 semaines de traitement.
- Évaluer la sécurité et la tolérabilité du traitement par riociguat (MK-4836) chez les patients atteints de maladie vasculaire pulmonaire précoce, définie comme indiqué ci-dessus comme changement de la ligne de base à 24 semaines de traitement.; Points d'issue principaux : L'évaluation du point d'issue d'efficacité principal sera le changement de la ligne de base à 24 semaines dans la résistance vasculaire pulmonaire. L'ensemble d'analyse principal sera l'ensemble d'intention de traiter.
La principale comparaison sera la différence dans l'effet du traitement entre le riociguat (MK-4836) et le placebo. Les intervalles de confiance à 95 % de la différence de traitement seront également calculés. La comparaison principale sera un modèle ANCOVA incluant les scores de base comme covariables.
Si les préconditions pour une analyse ANCOVA ne sont pas remplies, le point d'issue principal sera analysé par un test t robuste à deux côtés (test de Welch).; Points de temps d'évaluation de ce point d'issue : ? Phase de dépistage : jusqu'à 28 jours avant le début du traitement
? Phase de traitement : 24 semaines ? 14 jours, y compris 8 semaines de phase de titration et 16 semaines de phase de continuation.
? Suivi de sécurité : le bien-être du patient sera surveillé par téléphone
30 ? 7 jours après la dernière prise de l'étude.
? Suivi de survie : survie à la fin de l'étude / dernier patient sorti (ICTRP)

Points d'issue secondaires : Les paramètres secondaires à la ligne de base et pendant le suivi seront comparés entre les groupes en comparant la différence entre la ligne de base et les visites de suivi. Les données seront affichées par moyennes et écarts types, médianes et variances avec les intervalles de confiance à 95 % respectifs. Les p-values <0,05 seront considérées comme statistiquement significatives.
Les points d'issue secondaires seront analysés statistiquement selon une stratégie de test hiérarchique utilisant le test t à deux côtés de Student avec comparaison des différences entre le riociguat (MK-4836) et le placebo.
On suppose que la classe fonctionnelle de l'OMS restera soit la même, s'améliorera d'une ou deux catégories, ou se détériorera d'une catégorie dans la plupart des cas. Un score de changement (ligne de base moins fin d'étude) sera calculé, qui pourrait aller de -3 (classe IV à la ligne de base et classe I à la fin de l'étude) à +4 (classe I à la ligne de base, décès à la fin de l'étude), mais en pratique, pour les patients encore vivants à la fin de l'étude, il variera le plus probablement de -2 à +1.
L'analyse de sécurité sera réalisée dans la population valide pour la sécurité. Tous les tableaux seront uniquement descriptifs. Des tableaux seront produits pour les événements indésirables émergents liés au traitement médicamenteux et les événements indésirables graves. D'autres tableaux seront produits pour les événements indésirables graves et/ou liés au traitement médicamenteux.
La mortalité dans la période de 24 semaines de l'étude sera résumée de manière descriptive. Tous les décès survenus pendant la période d'étude seront listés, avec le jour du décès par rapport au début et à l'arrêt du médicament de l'étude et la cause du décès. ; Points de temps d'évaluation de ce point d'issue : Les données seront obtenues à la ligne de base, après 12 et 24 semaines.
30 jours après la dernière prise du médicament de l'étude, un suivi de sécurité par téléphone sera
effectué.
À la fin de l'étude, la survie sera évaluée par téléphone. (ICTRP)

Date d'enregistrement
01.02.2023 (ICTRP)

Inclusion du premier participant
27.04.2022 (ICTRP)

Sponsors secondaires
non disponible

Contacts supplémentaires
Prof. Dr. med. Ekkehard Gr?nig, PH-Studies.THOR@med.uni-heidelberg.de, +4962213968053, Thoraxklinik Heidelberg gGmbH (ICTRP)

ID secondaires
ESRA, MK-4836-004, 2021-001633-40-DE (ICTRP)

Résultats-Données individuelles des participants
non disponible

Informations complémentaires sur l'essai
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2021-001633-40 (ICTRP)