LBL 2018, Protocole thérapeutique coopératif international destiné aux enfants et adolescents atteints de lymphome lymphoblastique
Résumé de l'étude
L’étude LBL 2018 est une étude d’optimisation thérapeutique internationale menée par le groupe d’étude NHL-BFM en coopération avec d’autres pays en Europe et en dehors. Le concept de l’étude LBL 2018 a été élaboré sur la base des résultats d’études précédentes et des dernières connaissances dont on dispose à l’échelle internationale. Cette étude comprend également une partie visant à répondre à de nouvelles questions scientifiques Le traitement standard actuel du LLB composé d’une association de divers agents chimiothérapeutiques n’a pas fondamentalement changé au cours des deux dernières décennies. Il va de pair avec des taux significativement élevés d’effets secondaires aigus, mais aussi de conséquences à long terme qu’il faut prendre en compte. En outre, les taux de survie plus défavorables des patients présentant une maladie avancée et le pronostic désastreux qui concerne encore aujourd’hui la majorité des patients en cas de récidive (réapparition de la maladie) restent problématiques. Les principaux objectifs de l’étude d’optimisation thérapeutique LBL 2018 sont donc d’améliorer les taux de guérison et de prévenir la survenue de récidives, notamment au niveau du cerveau et de la moelle épinière (système nerveux central, SNC).
(BASEC)
Intervention étudiée
Un principe de base des études d’optimisation thérapeutique consiste à examiner de manière contrôlée les effets de composantes thérapeutiques nouvelles ou modifiées sur les chances de guérison et les effets secondaires par rapport au traitement standard établi à partir d’études antérieures. Afin d’évaluer si le groupe thérapeutique modifié apporte un bénéfice par rapport au traitement standard, on effectue une randomisation, à savoir une répartition aléatoire dans les différents groupes thérapeutiques.
L’étude LBL 2018 prévoit deux randomisations:
R1: tous les patients de l’étude participeront à cette randomisation. On dispose de connaissances scientifiques qui suggèrent que l’utilisation de la préparation à base de cortisone dexaméthasone au lieu de la prednisone (autre préparation à base de cortisone) au début du traitement peut réduire la probabilité de récidive des LLB avec atteinte du SNC. En contrepartie, on a cependant pu observer avec l’utilisation de la dexaméthasone un risque supérieur d’effets secondaires en fonction de la dose et de la durée du traitement. Dans le cadre de l’étude LBL 2018, on examinera avec une comparaison randomisée si l’utilisation de la dexaméthasone sur une courte durée (afin de limiter autant que possible le risque d’effets secondaires) permet de réduire la survenue de récidives au niveau du SNC par rapport au traitement standard par prednisone.
R2: pour les patients du groupe de risque élevé, on examinera en comparaison avec le traitement standard si une deuxième partie plus intensive du traitement (selon le protocole Ia) permet d’améliorer les taux de guérison. La nouvelle composante du traitement intensif pour le groupe expérimental comprend l’administration de deux cycles d’agents chimiothérapeutiques à doses élevées qui sont déjà établis dans le traitement des enfants et adolescents atteints d’une maladie apparentée, la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) de risque élevé. Dans le même temps, une augmentation des effets secondaires est à prévoir avec l’intensification du traitement.
(BASEC)
Maladie en cours d'investigation
Lymphome lymphoblastique (LLB) récemment diagnostiqué chez des enfants et adolescents de moins de 18 ans
(BASEC)
• Âge < 18 ans au moment du diagnostic • Inclusion du/de la patient-e dans l’un des centres participant à l’étude • Consentement écrit du/de la patient-e (> 14 ans) et des parents concernant la participation à l’étude ainsi que la transmission et le traitement des données (BASEC)
Critères d'exclusion
• LLB en tant qu’affection cancéreuse secondaire • Traitement préalable par stéroïdes à raison de ≥ 1 mg/kg/jour pendant plus de deux semaines au cours du mois précédant le diagnostic • Traitement instauré selon un autre protocole ou traitement préalable par des cytostatiques (BASEC)
Lieu de l’étude
Aarau, Bâle, Bellinzona, Berne, Genève, Lausanne, Luzern, St-Gall, Zurich
(BASEC)
Sponsor
Universitätsklinikum Münster Deutschland Schweizerische Pädiatrische Onkologie Gruppe (SPOG)
(BASEC)
Contact pour plus d'informations sur l'étude
Personne de contact en Suisse
Dr Francesco Ceppi
+41 21 314 34 89
francesco.ceppi@clutterchuv.chCentre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
(BASEC)
Informations générales
Universit?tsklinikum M?nster
00492518343405
birgit.burkhardt@ukmuenster.de(ICTRP)
Informations scientifiques
Universit?tsklinikum M?nster
00492518343405
birgit.burkhardt@ukmuenster.de(ICTRP)
Nom du comité d'éthique approbateur (pour les études multicentriques, uniquement le comité principal)
Commission cantonale d'éthique du Vaud
(BASEC)
Date d'approbation du comité d'éthique
24.11.2021
(BASEC)
Identifiant de l'essai ICTRP
EUCTR2017-001691-39 (ICTRP)
Titre officiel (approuvé par le comité d'éthique)
International cooperative treatment protocol for children and adolescents with lymphoblastic lymphoma (BASEC)
Titre académique
LBL 2018 - Protocole de traitement coopératif international pour les enfants et les adolescents atteints de lymphome lymphoblastique - LBL 2018 (ICTRP)
Titre public
LBL 2018 - Protocole de traitement coopératif international pour les enfants et les adolescents atteints de lymphome lymphoblastique (ICTRP)
Maladie en cours d'investigation
Lymphome lymphoblastique
Version MedDRA : 21.0Niveau : LLTCode de classification 10065923Terme : Lymphome lymphoblastiqueClasse d'organes système : 10029104 - Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes) ;Domaine thérapeutique : Maladies [C] - Maladies du sang et des lymphatiques [C15] (ICTRP)
Intervention étudiée
Nom du produit : cyclophosphamide
Code du produit : [NA]
Forme pharmaceutique : Poudre pour solution injectable
INN ou INN proposé : CICLOFOSFAMIDE
Numéro CAS : 50-18-0
Code du sponsor actuel : PR1
Autre nom descriptif : CYCLOPHOSPHAMIDE
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 200-
Nom du produit : DEXAMÉTHASONE
Code du produit : [NA]
Forme pharmaceutique : Solution injectable
INN ou INN proposé : DESAMETASONE
Numéro CAS : 50-02-2
Code du sponsor actuel : PR2
Autre nom descriptif : DEXAMETHASONE
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 4-
Nom du produit : Cytarabine
Code du produit : [NA]
Forme pharmaceutique : Poudre et solvant pour solution injectable
INN ou INN proposé : CITARABINA
Numéro CAS : 147-94-4
Code du sponsor actuel : PR3
Autre nom descriptif : CYTARABINE
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 100-
Nom du produit : Doxorubicine
Code du produit : [NA]
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution d'infusion
INN ou INN proposé : DOXORUBICINA CLORIDRATO
Numéro CAS : 23214-92-8
Code du sponsor actuel : Doxorubicina
Autre nom descriptif : DOXORUBICIN
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 2-
Nom du produit : Daunorubicine
Code du produit : [NA]
Forme pharmaceutique : Poudre et solvant pour solution injectable
INN ou INN proposé : DAUNORUBICINA
Numéro CAS : 20830-81-3
Code du sponsor actuel : DAUNORUBICIN
Autre nom descriptif : DAUNORUBICIN
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 20-
Nom du produit : Ifosfamide
Code du produit : [Na]
Forme pharmaceutique : Poudre pour solution injectable
INN ou INN proposé : IFOSFAMIDE
Numéro CAS : 3778-73-2
Code du sponsor actuel : (ICTRP)
Type d'essai
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)
Plan de l'étude
Contrôlé : oui Randomisé : oui Ouvert : oui Simple aveugle : non Double aveugle : non Groupe parallèle : oui Croisement : non Autre : non Si contrôlé, spécifiez le comparateur, Autre produit médicinal : oui Placebo : non Autre : non Nombre de bras de traitement dans l'essai : 8 (ICTRP)
Critères d'inclusion/exclusion
Genre :
Féminin : oui
Masculin : oui
Critères d'inclusion :
Les patients répondant aux critères suivants sont éligibles à l'étude (critères d'inclusion) :
?lymphome lymphoblastique nouvellement diagnostiqué
?âge <18 ans au moment du diagnostic
?patient inscrit dans un centre participant
?consentement éclairé écrit du patient (>14 ans ou selon la législation locale) et des parents à la participation à l'essai et au transfert et au traitement des données
?Volonté des patients et de l'investigateur/pathologiste de fournir des lames/blocs adéquats pour la pathologie (moléculaire) de référence et le panel de pathologie international et/ou des échantillons frais ou frais congelés pour la stratification du groupe de risque génétique si ces échantillons sont disponibles après les procédures de diagnostic standard
Les sujets de l'essai ont-ils moins de 18 ans ? oui
Nombre de sujets pour cette tranche d'âge :
F.1.2 Adultes (18-64 ans) non
F.1.2.1 Nombre de sujets pour cette tranche d'âge
F.1.3 Personnes âgées (>=65 ans) non
F.1.3.1 Nombre de sujets pour cette tranche d'âge
(ICTRP)
Critères d'exclusion :
Les patients répondant aux critères suivants ne sont pas éligibles à l'étude (critères d'exclusion) :
?lymphome lymphoblastique en tant que malignité secondaire
?conditions médicales, psychiatriques ou sociales pertinentes non liées au lymphome incompatibles avec le traitement de l'essai, y compris entre autres :
- transplantation d'organe antérieure
- immunodéficience sévère
- syndrome de Charcot-Marie-Tooth démyélinisant
- infections aiguës ou chroniques graves, telles que VIH, VZV et
tuberculose
- infection des voies urinaires, cystite, obstruction de l'écoulement urinaire, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min)
- insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3 fois ULN, transaminases
>10 fois ULN)
- insuffisance myocardique, arythmies sévères
- ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale active connue
- hypersensibilité connue à tout IMP et à tout excipient
?prétraitement par stéroïdes avec = 1 mg/kg/j pour plus de deux semaines au cours du dernier mois avant le diagnostic
?vaccination avec des vaccins vivants dans les 2 semaines précédant le début du traitement du protocole
?traitement commencé selon un autre protocole ou prétraitement avec des médicaments cytostatiques
?participation à un autre essai clinique qui interfère avec le protocole, sauf le registre NHL-BFM 2012 et les essais avec des objectifs différents, impliquant des aspects de traitement de soutien, qui peuvent se dérouler parallèlement à LBL 2018 sans influencer le résultat de cet essai (par exemple, essais sur des antiémétiques, des antibiotiques, des stratégies de soutien psychosocial)
?preuve de grossesse ou de période d'allaitement
?adolescents sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (indice de Pearl < 1) jusqu'à 12 mois après la fin de la thérapie cytostatique
Critères d'évaluation principaux et secondaires
Objectif principal : L'objectif principal de la première question randomisée (R1) ouverte à tous les patients LBL (pts) de la cohorte d'étude principale est d'évaluer si l'incidence cumulative des rechutes dans le système nerveux central peut être réduite en substituant la prednisone (60 mg/m?/j pendant 21 jours plus une réduction de 9 jours) (bras standard, SA) par le dexaméthasone (10 mg/m?/j pendant 14 jours sans réduction) (bras expérimental, EA) dans le traitement d'induction. L'objectif principal de la deuxième question randomisée (R2) ouverte aux patients à haut risque de la cohorte d'étude principale est de tester si la probabilité de pEFS peut être améliorée par un bras de traitement intensifié (EA) par rapport au bras de traitement standard (SA). Dans le EA, les patients reçoivent 2 doses supplémentaires de PEG asparaginase pendant le protocole Ib* et un protocole intensifié M composé d'un cours pour les ALL à haut risque (HR-1?), suivi d'un cours standard de méthotrexate à haute dose (MTX), suivi d'un autre cours intensif pour les HR ALL (HR-2?) et d'un deuxième cours standard de MTX à haute dose.;Objectif secondaire : Ici, nous visons à analyser :
?le pEFS et l'incidence cumulative des rechutes/rechutes CNS par rapport à l'étude EURO-LB 02
?survie globale (pOS) définie comme le temps écoulé depuis le diagnostic jusqu'au décès pour quelque cause que ce soit ou jusqu'à la date du dernier contact pour les patients vivants par rapport à l'étude EURO-LB 02
?mortalité liée au traitement dans les bras randomisés et par rapport à l'étude EURO-LB 02
?profil des événements indésirables et des événements indésirables graves dans des éléments de protocole spécifiques ou des bras randomisés et pendant le suivi et par rapport à l'étude EURO-LB 02
?faisabilité et résultats de la stratification des groupes de risque
?faisabilité de l'évaluation de la maladie résiduelle minimale chez les enfants et les adolescents atteints de LBL
?identification de marqueurs moléculaires pronostiques pour T-LBL qui peuvent être ajoutés au système de stratification des groupes de risque dans un essai ultérieur (mutations et délétions PTEN, PIK3CA, PIK3R1, KRAS, NRAS, altérations du chromosome 6q, statut du locus TRG et d'autres marqueurs moléculaires identifiés dans le panel ciblé de marqueurs moléculaires pour T-LBL).;Points de terminaison primaires : Points de terminaison primaires de la randomisation 1 :
Pour la question randomisée 1, l'incidence cumulative des rechutes avec implication du SNC (rechute CNS, pCICR) est le point de terminaison primaire. Le temps jusqu'à la rechute est le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'à la première rechute ou la date de dernier suivi. D'autres événements seront pris en compte comme événements concurrents.
La rechute CNS est définie comme suit :
?=5/?l cellules nucléées dans le LCR et preuves morphologiques indiscutables de lymphoblastes
?LBL histologiquement prouvé dans les cas de masse intracrânienne sans preuves de blastes dans le LCR
Points de terminaison primaires de la randomisation 2
Pour la question randomisée 2, la probabilité estimée de survie sans événement (pEFS) est le point de terminaison primaire. Le pEFS est le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'au premier événement ou à la date du dernier suivi.
Les occurrences suivantes sont définies comme un événement :
?non-réponse
?progression de la maladie/rechute
?malignité secondaire
?décès pour quelque cause que ce soit ;Points de temps d'évaluation de ce point de terminaison : Analyse intermédiaire :
- Première randomisation : prévue après 3 ans
- Deuxième randomisation : prévue après 3 et 5 ans
Analyse finale :
- prévue 3 ans après la randomisation du dernier patient (ICTRP)
Points de terminaison secondaires : Les points de terminaison secondaires de l'essai LBL 2018 sont les suivants
?survie (pOS) définie comme le temps écoulé depuis le diagnostic jusqu'au décès pour quelque cause que ce soit ou jusqu'à la date du dernier contact pour les patients vivants
?fréquence de la toxicité et de la mortalité liées au traitement dans l'ensemble et dans des éléments de protocole spécifiques, bras randomisés et pendant le suivi
?fréquence des événements indésirables d'intérêt et des événements indésirables graves dans l'ensemble
?taux de patients évaluables pour la stratification des groupes de risque
?incidence cumulative des rechutes en association avec des marqueurs moléculaires du classificateur génétique publié chez les patients T-LBL et des marqueurs moléculaires identifiés dans le panel ciblé de marqueurs moléculaires pour T-LBL.
?incidence cumulative des rechutes en association avec les résultats de la maladie résiduelle minimale.;Points de temps d'évaluation de ce point de terminaison : Analyse finale : prévue 3 ans après la randomisation du dernier patient (ICTRP)
Date d'enregistrement
21.01.2021 (ICTRP)
Inclusion du premier participant
20.01.2022 (ICTRP)
Sponsors secondaires
non disponible
Contacts supplémentaires
NHL-BFM study center, birgit.burkhardt@ukmuenster.de, 00492518343405, Universit?tsklinikum M?nster (ICTRP)
ID secondaires
UKM17_0023, 2017-001691-39-BE (ICTRP)
Résultats-Données individuelles des participants
non disponible
Informations complémentaires sur l'essai
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2017-001691-39 (ICTRP)
Résultats de l'essai
Résumé des résultats
non disponible
Lien vers les résultats dans le registre primaire
non disponible