LBL 2018, Protocollo di trattamento cooperativo internazionale per bambine, bambini e adolescenti affetti da linfoma linfoblastico
Descrizione riassuntiva dello studio
Lo studio LBL 2018 è uno studio internazionale di ottimizzazione della terapia condotto dal gruppo di studio NHL-BFM in cooperazione con altri Paesi all’interno e all’esterno dell’Europa. Lo studio LBL 2018 è stato sviluppato sulla base dei risultati di sperimentazioni precedenti e delle ultime conoscenze disponibili a livello internazionale. Questo studio comprende anche una sezione volta a dare una risposta a nuovi quesiti scientifici. L’attuale trattamento standard del linfoma linfoblastico (LLB), che prevede la combinazione di vari agenti chemioterapici, non è sostanzialmente cambiato negli ultimi due decenni. È correlato non solo a tassi significativamente elevati di effetti collaterali acuti, ma anche a conseguenze a lungo termine di cui occorre tener conto. Continuano inoltre a essere problematici i tassi di sopravvivenza più sfavorevoli delle pazienti e dei pazienti con malattia avanzata e la prognosi disastrosa che interessa ancora oggi la maggior parte di loro in caso di recidiva (ricaduta della malattia). Gli obiettivi principali dello studio di ottimizzazione della terapia LBL 2018 sono di migliorare i tassi di guarigione e prevenire recidive, in particolare nel cervello e nel midollo spinale (sistema nervoso centrale, SNC).
(BASEC)
Intervento studiato
Un principio fondamentale degli studi di ottimizzazione delle terapie è di esaminare in modo controllato gli effetti delle componenti terapeutiche nuove o modificate sulle probabilità di guarigione e sugli effetti collaterali rispetto al trattamento standard stabilito sulla base di sperimentazioni precedenti. Per valutare se il regime terapeutico modificato apporta un beneficio rispetto al trattamento standard, si effettua una randomizzazione, ossia una assegnazione casuale delle pazienti e dei pazienti ai diversi gruppi terapeutici. Lo studio LBL 2018 prevede due randomizzazioni:
R1: tutte le pazienti e tutti i pazienti dello studio parteciperanno a questa randomizzazione. Le conoscenze scientifiche a disposizione suggeriscono che l’uso di desametasone (un preparato a base di cortisone) al posto del prednisone (un altro preparato a base di cortisone) all’inizio del trattamento può ridurre la probabilità di recidiva dei linfomi linfoblastici con coinvolgimento del SNC. D’altra parte, è stato tuttavia riscontrato che il desametasone presenta un rischio più elevato di effetti collaterali a seconda della dose e della durata del trattamento. Nel quadro dello studio LBL 2018 indagheremo con un confronto randomizzato se l’uso di desametasone per un breve periodo di tempo (per ridurre al minimo il rischio di effetti collaterali) permette di ridurre l’insorgenza di recidive nel SNC rispetto alla terapia standard con prednisone.
R2: per le pazienti e i pazienti del gruppo ad alto rischio indagheremo se una seconda parte più intensiva del trattamento (secondo il protocollo Ia) consente di migliorare i tassi di guarigione rispetto alla terapia standard. La nuova componente del trattamento intensivo per il gruppo sperimentale include la somministrazione di due cicli di agenti chemioterapici ad alte dosi già stabiliti nel trattamento di bambine, bambini e adolescenti affetti da una malattia analoga, ossia la leucemia linfoblastica acuta (LLA) ad alto rischio. Al tempo stesso è probabile che gli effetti collaterali aumentino con l’intensificazione del trattamento.
(BASEC)
Malattie studiate
Linfoma linfoblastico (LLB) recentemente diagnosticato in bambine, bambini e adolescenti di meno di 18 anni
(BASEC)
• Età < 18 anni al momento della diagnosi • Inclusione della paziente o del paziente in uno dei centri partecipanti allo studio • Consenso scritto della paziente o del paziente (> 14 anni) e dei genitori per la partecipazione allo studio così come per la trasmissione e il trattamento dei dati (BASEC)
Criteri di esclusione
• LLB come malattia tumorale secondaria • Trattamento preliminare con steroidi a una dose di ≥ 1 mg/kg/giorno per più di due settimane nel mese precedente la diagnosi • Trattamento instaurato secondo un altro protocollo o trattamento preliminare con citostatici (BASEC)
Luogo dello studio
Aarau, Basilea, Bellinzona, Berna, Ginevra, Losanna, Luzern, San Gallo, Zurigo
(BASEC)
Sponsor
Universitätsklinikum Münster Deutschland Schweizerische Pädiatrische Onkologie Gruppe (SPOG)
(BASEC)
Contatto per ulteriori informazioni sullo studio
Persona di contatto in Svizzera
Dr Francesco Ceppi
+41 21 314 34 89
francesco.ceppi@clutterchuv.chCentre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
(BASEC)
Informazioni generali
Universit?tsklinikum M?nster
00492518343405
birgit.burkhardt@ukmuenster.de(ICTRP)
Informazioni scientifiche
Universit?tsklinikum M?nster
00492518343405
birgit.burkhardt@ukmuenster.de(ICTRP)
Nome del comitato etico approvante (per studi multicentrici solo il comitato principale)
Commissione d'etica Vaud
(BASEC)
Data di approvazione del comitato etico
24.11.2021
(BASEC)
ID di studio ICTRP
EUCTR2017-001691-39 (ICTRP)
Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
International cooperative treatment protocol for children and adolescents with lymphoblastic lymphoma (BASEC)
Titolo accademico
LBL 2018 - Protocollo di trattamento cooperativo internazionale per bambini e adolescenti con linfoma linfoblastico - LBL 2018 (ICTRP)
Titolo pubblico
LBL 2018 - Protocollo di trattamento cooperativo internazionale per bambini e adolescenti con linfoma linfoblastico (ICTRP)
Malattie studiate
Linfoma linfoblastico
Versione MedDRA: 21.0Livello: LLTCodice di classificazione 10065923Termine: Linfoma linfoblasticoClasse di organo sistema: 10029104 - Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi);Area terapeutica: Malattie [C] - Malattie del sangue e linfatiche [C15] (ICTRP)
Intervento studiato
Nome del prodotto: ciclofosfamide
Codice del prodotto: [NA]
Forma farmaceutica: Polvere per soluzione iniettabile
INN o INN proposto: CICLOFOSFAMIDE
Numero CAS: 50-18-0
Codice sponsor attuale: PR1
Altro nome descrittivo: CYCLOPHOSPHAMIDE
Unità di concentrazione: mg milligrammo(i)
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 200-
Nome del prodotto: DEXAMETASONE
Codice del prodotto: [NA]
Forma farmaceutica: Soluzione iniettabile
INN o INN proposto: DESAMETASONE
Numero CAS: 50-02-2
Codice sponsor attuale: PR2
Altro nome descrittivo: DEXAMETHASONE
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammo(i)/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 4-
Nome del prodotto: Citarabina
Codice del prodotto: [NA]
Forma farmaceutica: Polvere e solvente per soluzione iniettabile
INN o INN proposto: CITARABINA
Numero CAS: 147-94-4
Codice sponsor attuale: PR3
Altro nome descrittivo: CYTARABINE
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammo(i)/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 100-
Nome del prodotto: Doxorubicina
Codice del prodotto: [NA]
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione da infusione
INN o INN proposto: DOXORUBICINA CLORIDRATO
Numero CAS: 23214-92-8
Codice sponsor attuale: Doxorubicina
Altro nome descrittivo: DOXORUBICIN
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammo(i)/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 2-
Nome del prodotto: Daunorubicina
Codice del prodotto: [NA]
Forma farmaceutica: Polvere e solvente per soluzione iniettabile
INN o INN proposto: DAUNORUBICINA
Numero CAS: 20830-81-3
Codice sponsor attuale: DAUNORUBICIN
Altro nome descrittivo: DAUNORUBICIN
Unità di concentrazione: mg milligrammo(i)
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 20-
Nome del prodotto: Ifosfamide
Codice del prodotto: [Na]
Forma farmaceutica: Polvere per soluzione iniettabile
INN o INN proposto: IFOSFAMIDE
Numero CAS: 3778-73-2
Codice attuale del sponsor: (ICTRP)
Tipo di studio
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)
Disegno dello studio
Controllato: sì Randomizzato: sì Aperto: sì Singolo cieco: no Doppio cieco: no Gruppo parallelo: sì Cross over: no Altro: no Se controllato, specificare il comparatore, Altro prodotto medicinale: sì Placebo: no Altro: no Numero di bracci di trattamento nello studio: 8 (ICTRP)
Criteri di inclusione/esclusione
Genere:
Femminile: sì
Maschile: sì
Criteri di inclusione:
I pazienti che soddisfano i seguenti criteri sono idonei per lo studio (criteri di inclusione):
?linfoma linfoblastico recentemente diagnosticato
?età <18 anni alla diagnosi
?paziente iscritto in un centro partecipante
?consenso informato scritto del paziente (>14 anni o secondo la legislazione locale) e dei genitori alla partecipazione alla sperimentazione e al trasferimento e trattamento dei dati
?Disponibilità dei pazienti e dell'investigatore/pathologo a fornire vetrini/blocchi adeguati per la patologia di riferimento (molecolare) e il panel di patologia internazionale e/o campioni freschi o freschi congelati per la stratificazione del gruppo di rischio genetico se questi campioni sono disponibili dopo le procedure diagnostiche standard
I soggetti della sperimentazione hanno meno di 18 anni? sì
Numero di soggetti per questa fascia di età:
F.1.2 Adulti (18-64 anni) no
F.1.2.1 Numero di soggetti per questa fascia di età
F.1.3 Anziani (>=65 anni) no
F.1.3.1 Numero di soggetti per questa fascia di età
(ICTRP)
Criteri di esclusione:
I pazienti che soddisfano i seguenti criteri non sono idonei per lo studio (criteri di esclusione):
?linfoma linfoblastico come malignità secondaria
?condizioni mediche, psichiatriche o sociali rilevanti non correlate al linfoma incompatibili con il trattamento dello studio, tra cui, a titolo esemplificativo:
- trapianto d'organo precedente
- immunodeficienza severa
- sindrome di Charcot-Marie-Tooth demielinizzante
- infezioni acute o croniche gravi, come HIV, VZV e
tubercolosi
- infezione delle vie urinarie, cistite, ostruzione dell'uscita urinaria, insufficienza renale severa (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min)
- insufficienza epatica severa (bilirubina >3 volte ULN, transaminasi
>10 volte ULN)
- insufficienza miocardica, aritmie severe
- ulcere della cavità orale e malattia ulcera gastrointestinale attiva nota
- ipersensibilità nota a qualsiasi IMP e a qualsiasi eccipiente
?pretrattamento con steroidi con = 1 mg/kg/d per più di due settimane nell'ultimo mese prima della diagnosi
?vaccinazione con vaccini vivi entro 2 settimane dall'inizio del trattamento del protocollo
?trattamento iniziato secondo un altro protocollo o pretrattamento con farmaci citostatici
?partecipazione a un altro studio clinico che interferisce con il protocollo, ad eccezione del Registro NHL-BFM 2012 e degli studi con endpoint diversi, che coinvolgono aspetti del trattamento di supporto, che possono svolgersi parallelamente a LBL 2018 senza influenzare l'esito di questo studio (ad es. studi su antiemetici, antibiotici, strategie di supporto psicologico)
?evidenza di gravidanza o periodo di allattamento
?adolescenti sessualmente attivi non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (indice di Pearl < 1) fino a 12 mesi dopo la fine della terapia citostatica
Endpoint primari e secondari
Obiettivo principale: L'obiettivo principale della prima domanda randomizzata (R1) aperta a tutti i pazienti LBL (pts) della coorte di studio principale è valutare se l'incidenza cumulativa delle recidive nel sistema nervoso centrale può essere ridotta sostituendo il prednisone (60 mg/m?/d per 21 giorni più una riduzione di 9 giorni) (braccio standard, SA) con il desametasone (10 mg/m?/d per 14 giorni senza riduzione) (braccio sperimentale, EA) nella terapia di induzione. L'obiettivo principale della seconda domanda randomizzata (R2) aperta ai pazienti ad alto rischio della coorte di studio principale è testare se la probabilità di pEFS può essere migliorata da un braccio di trattamento intensificato (EA) rispetto al braccio di trattamento standard (SA). Nell'EA i pazienti ricevono 2 dosi aggiuntive di PEG asparaginasi durante il protocollo Ib* e un protocollo intensificato M composto da un corso per ALL ad alto rischio (HR-1?), seguito da un corso standard di metotrexato ad alta dose (MTX), seguito da un altro corso intensivo per HR ALL (HR-2?) e un secondo corso standard di MTX ad alta dose.;Obiettivo secondario: Qui miriamo ad analizzare:
?il pEFS e l'incidenza cumulativa delle recidive/recidive CNS rispetto allo studio EURO-LB 02
?sopravvivenza globale (pOS) definita come il tempo dalla diagnosi alla morte per qualsiasi causa o alla data dell'ultimo contatto per i pazienti vivi rispetto allo studio EURO-LB 02
?mortalità correlata al trattamento nei bracci randomizzati e rispetto allo studio EURO-LB 02
?profilo di eventi avversi e eventi avversi gravi in elementi specifici del protocollo o bracci randomizzati e durante il follow-up e rispetto allo studio EURO-LB 02
?fattibilità e risultati della stratificazione del gruppo di rischio
?fattibilità della valutazione della malattia residua minima nei bambini e negli adolescenti con LBL
?identificazione di marcatori molecolari prognostici per T-LBL che possono essere aggiunti al sistema di stratificazione del gruppo di rischio in uno studio successivo (mutazioni e delezioni PTEN, PIK3CA, PIK3R1, KRAS, NRAS, alterazioni del cromosoma 6q, stato del locus TRG e ulteriori marcatori molecolari identificati nel pannello mirato di marcatori molecolari per T-LBL).;Punti finali primari: Punti finali primari della randomizzazione 1:
Per la domanda randomizzata 1, l'incidenza cumulativa delle recidive con coinvolgimento del SNC (recidiva CNS, pCICR) è il punto finale primario. Il tempo fino alla recidiva è il tempo dalla randomizzazione alla prima recidiva o alla data dell'ultimo follow-up. Altri eventi saranno considerati come eventi concorrenti.
La recidiva CNS è definita come segue:
?=5/?l cellule nucleate nel LCR e prove morfologiche inequivocabili di linfoblasti
?LBL istologicamente provato nei casi di massa intracranica senza evidenza di blasti nel LCR
Punti finali primari della randomizzazione 2
Per la domanda randomizzata 2, la probabilità stimata di sopravvivenza senza eventi (pEFS) è il punto finale primario. Il pEFS è il tempo dalla randomizzazione al primo evento o alla data dell'ultimo follow-up.
Le seguenti occorrenze sono definite come un evento:
?non risposta
?progressione della malattia/recidiva
?malignità secondaria
?morte per qualsiasi causa;Punti temporali di valutazione di questo punto finale: Analisi intermedia:
- Prima randomizzazione: prevista dopo 3 anni
- Seconda randomizzazione: prevista dopo 3 e 5 anni
Analisi finale:
- prevista 3 anni dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente (ICTRP)
Punti finali secondari: I punti finali secondari dell'esperimento LBL 2018 sono i seguenti
?sopravvivenza (pOS) definita come il tempo dalla diagnosi alla morte per qualsiasi causa o alla data dell'ultimo contatto per i pazienti vivi
?frequenza della tossicità e mortalità correlate al trattamento nel complesso e in elementi specifici del protocollo, bracci randomizzati e durante il follow-up
?frequenza degli eventi avversi di interesse e degli eventi avversi gravi nel complesso
?tasso di pazienti valutabili per la stratificazione del gruppo di rischio
?incidenza cumulativa delle recidive in associazione con marcatori molecolari del classificatore genetico pubblicato nei pazienti T-LBL e marcatori molecolari identificati nel pannello mirato di marcatori molecolari per T-LBL.
?incidenza cumulativa delle recidive in associazione con risultati di malattia residua minima.;Punti temporali di valutazione di questo punto finale: Analisi finale: prevista 3 anni dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente (ICTRP)
Data di registrazione
21.01.2021 (ICTRP)
Inclusione del primo partecipante
20.01.2022 (ICTRP)
Sponsor secondari
non disponibile
Contatti aggiuntivi
NHL-BFM study center, birgit.burkhardt@ukmuenster.de, 00492518343405, Universit?tsklinikum M?nster (ICTRP)
ID secondari
UKM17_0023, 2017-001691-39-BE (ICTRP)
Risultati-Dati individuali dei partecipanti
non disponibile
Ulteriori informazioni sullo studio
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2017-001691-39 (ICTRP)
Risultati dello studio
Riepilogo dei risultati
non disponibile
Link ai risultati nel registro primario
non disponibile