Eine internationale Phase I/II Kombinations-Studie mit Nivolumab und Entinostat in Kindern und Jugendlichen mit rezidivierenden (wiederauftretende) oder refraktäre (behandlungsresistente) Tumoren (INFORM2 NivEnt)

Australia, Austria, France, Germany, Netherlands, Sweden, Switzerland (ICTRP)

ICTRP Studien-ID
NCT03838042 (ICTRP)

Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
INFORM2 exploratory multinational phase I/II combination study of Nivolumab and Entinostat in children and adolescents with refractory high-risk malignancies (BASEC)

Wissenschaftlicher Titel
INFORM2 explorative multinationale Phase I/II Kombinationsstudie von Nivolumab und Entinostat bei Kindern und Jugendlichen mit refraktären hochriskanten Malignitäten (INFORM2-NivEnt) (ICTRP)

Öffentlicher Titel
INFORM2-Studie verwendet Nivolumab und Entinostat bei Kindern und Jugendlichen mit hochriskanten refraktären Malignitäten (ICTRP)

Untersuchte Krankheit(en)
CNS-Tumor;Solider Tumor (ICTRP)

Untersuchte Intervention
Medikament: Nivolumab und Entinostat (ICTRP)

Studientyp
Interventional (ICTRP)

Studiendesign
Zuteilung: N/A. Interventionsmodell: Einzelgruppen-Zuweisung. Hauptzweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offene Etikettierung). (ICTRP)

Ein-/Ausschlusskriterien
Geschlecht: Alle
Maximales Alter: 21 Jahre
Minimales Alter: 2 Jahre

Einschlusskriterien:

- Kinder und Jugendliche mit refraktären/rückfälligen/progressiven hochriskanten

- CNS-Tumoren: Medulloblastom, Ependymom, ATRT, ETMR, pädiatrisches hochgradiges Gliom
(einschließlich DIPG) oder andere pädiatrische embryonale CNS-Tumoren ODER

- solide Tumoren: Neuroblastom, Nephroblastom, rhabdoides Tumor, embryonales oder
alveolares Rhabdomyosarkom, andere embryonale kleine runde blaue Zelltumoren einschließlich
pädiatrischer Typ (Knochen) Sarkom oder andere pädiatrische solide Tumoren ODER

- Kinder und Jugendliche mit neu diagnostiziertem hochgradigem Gliom (HGG) im
Kontext eines konstitutionellen Mismatch-Reparatur-Defizienzsyndroms nach maximaler
sicherer chirurgischer Resektion ohne etablierte Standardbehandlungsoption
mit kurativer Absicht verfügbar. Zusätzlich in Frankreich: nicht geeignet für
Strahlentherapie

- Keine Standardbehandlungsoption verfügbar

- Alter bei Registrierung = 2 bis = 21 Jahre

- Molekulare Analyse zur Biomarker-Identifikation (SNV-Ladung, MYC/N-Amplifikation, hohe
TILs oder TLS positiv) in Laboren, die den DIN EN ISO/IEC 17025 oder ähnlichem
entsprechen über die INFORM molekulare Diagnostik-Plattform oder gleichwertig gültige molekulare Pipeline

- Biomarker bestimmt durch Ganzexom-Sequenzierung (SNV-Ladung), Ganzgenom- oder ganze
Exom-Sequenzierung (MYC/N-Amplifikation), IHC (hohe TILs oder TLS positiv)

- Falls die molekulare Analyse nicht über die INFORM-Registry molekulare Pipeline durchgeführt wurde:
Übertragung der molekularen Daten (Ganzexom-Sequenzierung)

- Zeit zwischen Biopsie/Punktion/Resektion des aktuellen refraktären/rückfälligen/progressiven
Tumors und Registrierung = 24 Wochen. Bei Patienten, die eine Therapie erhalten, die die
Biomarker-Stratifizierung nicht beeinflusst, ist eine Zeitspanne zwischen Biopsie/Punktion/Resektion des aktuellen
refraktären/rückfälligen/progressiven Tumors und Registrierung von = 36 Wochen zulässig

- Erkrankung, die messbar ist, wie durch die RANO-Kriterien oder RECIST v1.1 definiert (wie
angemessen).

- Lebenserwartung > 3 Monate, ausreichende allgemeine Zustandsbewertung (Lansky = 70 oder
Karnofsky = 70). Vorübergehende Zustände wie Infektionen, die Antibiotikabehandlungen erfordern, können
akzeptiert werden, und auch stabile Behinderungen, die aus Krankheit/Operation resultieren (Hemiparese,
Amputationen usw.) können akzeptiert werden und werden nicht für Lansky/Karnofsky
Bewertungen berücksichtigt.

- Laboranforderungen:

- Hämatologie:

- absolute Granulozyten = 1,0 ? 10^9/l (nicht unterstützt)

- Thrombozyten = 100 ? 10^9/l & stabil

- Hämoglobin = 8 g/dl oder = 4,96 mmol/L

- Biochemie:

- Gesamtbilirubin = 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN)

- AST(SGOT) = 3,0 x ULN

- ALT(SGPT) = 3,0 x ULN

- Serumkreatinin = 1,5 x ULN für das Alter

- EKG: normaler QTc-Intervall gemäß Bazett-Formel < 440ms

- Patient ist in der Lage, orale Studienmedikation zu schlucken

- Fähigkeit des Patienten und/oder der gesetzlichen Vertreter, die Charakteristik und
individuellen Konsequenzen der klinischen Studie zu verstehen

- Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung
akzeptable und geeignete Verhütungsmittel zu verwenden. Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 3
Monate nach der letzten Studienbehandlung ein Kondom zu verwenden.

- Abwesenheit jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Bedingungen,
die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern könnten; diese
Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.

- Vor dem Screening und der Registrierung des Patienten muss eine schriftliche informierte Zustimmung,
auch bezüglich der Daten- und Blutübertragung, gemäß ICH/GCP und nationalen/örtlichen
Vorschriften gegeben werden.

- Keine vorherige Therapie mit der Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren und HDACi

- Phase I: molekulare Analyse durchgeführt und Biomarker-Status bekannt (mutational load,
hohe TILs oder TLS positiv UND MYC(N) Amplifikationsstatus).

- Phase II: molekulare Analyse durchgeführt, Biomarker-Status bekannt (mutational load, hohe
TILs oder TLS positiv UND MYC(N) Amplifikationsstatus) und Stratifizierung gemäß
den folgenden Kriterien:

- Gruppe A: hohe mutational load (definiert als > 100 somatische SNVs/exome) basierend auf
Ganzexom-Sequenzierung ODER

- Gruppe C: Fokale MYC(N) Amplifikation basierend auf Ganzgenom-Sequenzierung oder
Ganzexom-Sequenzierung oder ATRT-MYC-Untergruppe ODER

- Gruppe E: hohe TILs oder TLS positiv (definiert als Zellen pro mm² > 600 oder das Vorhandensein von
tertiären lymphoiden Strukturen) basierend auf IHC-Analyse.

Ausschlusskriterien:

- Patienten mit CNS-Tumoren oder Metastasen, die neurologisch instabil sind, trotz
adäquater Behandlung (z.B. Krampfanfälle).

- Patienten mit niedriggradigen Gliomen oder Tumoren unbekannten malignen Potenzials sind nicht
geeignet

- Nachweis von > Grad 1 kürzlicher CNS-Blutung im Baseline-MRT-Scan.

- Teilnehmer mit voluminösem CNS-Tumor in der Bildgebung sind nicht geeignet; voluminöser Tumor ist definiert
als:

- Tumor mit jeglichem Nachweis einer uncal-Herniation oder schwerem Mittelverschiebung

- Tumor mit einem Durchmesser von > 6 cm in einer Dimension auf kontrastverstärktem MRT

- Tumor, der nach Meinung des Prüfers einen signifikanten Masseneffekt zeigt

- Vorherige allogene Knochenmark-, Stammzell- oder Organtransplantation

- Diagnose einer Immunschwäche

- Diagnose einer früheren oder aktiven Autoimmunerkrankung

- Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung

- Jegliche Kontraindikation gegen orale Mittel oder signifikante Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption,
oder signifikante Resektion des Dünndarms, die nach Meinung des Prüfers eine adäquate Absorption
ausschließen würde.

- Bekannte Vorgeschichte des menschlichen Immunschwächevirus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper). Bekannte aktive
Hepatitis B (z.B. Hepatitis B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder Hepatitis C (z.B.,
Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [qualitativ]). Patienten mit früherer Hepatitis B
Virus (HBV)-Infektion oder gelöster HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein von Hepatitis
B-Kern-Antikörper [HBc Ab] und Abwesenheit von HBsAg) sind geeignet. HBV-DNA-Test muss bei
diesen Patienten vor der Studienbehandlung durchgeführt werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis
C-Virus (HCV)-Antikörper getestet wurden, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ für
HCV-RNA ist. (ICTRP)

nicht verfügbar

Primäre und sekundäre Endpunkte
Phase I: Dosislimitierende Toxizität (DLT) der Kombinationstherapie.;Phase II: Beste Reaktion (CR oder PR) (ICTRP)

Dauer der Reaktion (DOR);Krankheitskontrollrate (DCR);Stabile Krankheit (SD);Progressionsfreies Überleben (PFS);Zeit bis zur Reaktion (TTR);Gesamtüberleben (OS);Immunbezogene Reaktionsrate (RR) gemessen nach iRECIST-Kriterien und iRANO-Kriterien;Maximale Plasmazeit (Tmax);Maximale Plasmakonzentration (Cmax);Halbwertszeit;Fläche unter der Kurve (AUC);Gesamt-Clearance (CI/F) (ICTRP)

Registrierungsdatum
nicht verfügbar

Einschluss des ersten Teilnehmers
nicht verfügbar

Sekundäre Sponsoren
German Cancer Research Center (ICTRP)

Weitere Kontakte
Olaf Witt;Venukah Sch?fer;INFORM2 Team, venukah.schaefer@kitz-heidelberg.de; inform2@kitz-heidelberg.de, +496221 56 7267;, University Hospital Heidelberg, (ICTRP)

Sekundäre IDs
2018-000127-14, NCT-2017-0516, Final4, 18-10-2023 (ICTRP)

Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar

Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03838042 (ICTRP)