Eine internationale Phase I/II Kombinations-Studie mit Nivolumab und Entinostat in Kindern und Jugendlichen mit rezidivierenden (wiederauftretende) oder refraktäre (behandlungsresistente) Tumoren (INFORM2 NivEnt)

Australia, Austria, France, Germany, Netherlands, Sweden, Switzerland (ICTRP)

ICTRP Trial ID
NCT03838042 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
INFORM2 exploratory multinational phase I/II combination study of Nivolumab and Entinostat in children and adolescents with refractory high-risk malignancies (BASEC)

Academic title
INFORM2 explorative multinationale Phase I/II Kombinationsstudie von Nivolumab und Entinostat bei Kindern und Jugendlichen mit refraktären hochriskanten Malignitäten (INFORM2-NivEnt) (ICTRP)

Public title
INFORM2-Studie verwendet Nivolumab und Entinostat bei Kindern und Jugendlichen mit hochriskanten refraktären Malignitäten (ICTRP)

Disease under investigation
CNS-Tumor;Solider Tumor (ICTRP)

Intervention under investigation
Medikament: Nivolumab und Entinostat (ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design
Zuteilung: N/A. Interventionsmodell: Einzelgruppen-Zuweisung. Hauptzweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offene Etikettierung). (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Geschlecht: Alle
Maximales Alter: 21 Jahre
Minimales Alter: 2 Jahre

Einschlusskriterien:

- Kinder und Jugendliche mit refraktären/rückfälligen/progressiven hochriskanten

- CNS-Tumoren: Medulloblastom, Ependymom, ATRT, ETMR, pädiatrisches hochgradiges Gliom
(einschließlich DIPG) oder andere pädiatrische embryonale CNS-Tumoren ODER

- solide Tumoren: Neuroblastom, Nephroblastom, rhabdoides Tumor, embryonales oder
alveolares Rhabdomyosarkom, andere embryonale kleine runde blaue Zelltumoren einschließlich
pädiatrischer Typ (Knochen) Sarkom oder andere pädiatrische solide Tumoren ODER

- Kinder und Jugendliche mit neu diagnostiziertem hochgradigem Gliom (HGG) im
Kontext eines konstitutionellen Mismatch-Reparatur-Defizienzsyndroms nach maximaler
sicherer chirurgischer Resektion ohne etablierte Standardbehandlungsoption
mit kurativer Absicht verfügbar. Zusätzlich in Frankreich: nicht geeignet für
Strahlentherapie

- Keine Standardbehandlungsoption verfügbar

- Alter bei Registrierung = 2 bis = 21 Jahre

- Molekulare Analyse zur Biomarker-Identifikation (SNV-Ladung, MYC/N-Amplifikation, hohe
TILs oder TLS positiv) in Laboren, die den DIN EN ISO/IEC 17025 oder ähnlichem
entsprechen über die INFORM molekulare Diagnostik-Plattform oder gleichwertig gültige molekulare Pipeline

- Biomarker bestimmt durch Ganzexom-Sequenzierung (SNV-Ladung), Ganzgenom- oder ganze
Exom-Sequenzierung (MYC/N-Amplifikation), IHC (hohe TILs oder TLS positiv)

- Falls die molekulare Analyse nicht über die INFORM-Registry molekulare Pipeline durchgeführt wurde:
Übertragung der molekularen Daten (Ganzexom-Sequenzierung)

- Zeit zwischen Biopsie/Punktion/Resektion des aktuellen refraktären/rückfälligen/progressiven
Tumors und Registrierung = 24 Wochen. Bei Patienten, die eine Therapie erhalten, die die
Biomarker-Stratifizierung nicht beeinflusst, ist eine Zeitspanne zwischen Biopsie/Punktion/Resektion des aktuellen
refraktären/rückfälligen/progressiven Tumors und Registrierung von = 36 Wochen zulässig

- Erkrankung, die messbar ist, wie durch die RANO-Kriterien oder RECIST v1.1 definiert (wie
angemessen).

- Lebenserwartung > 3 Monate, ausreichende allgemeine Zustandsbewertung (Lansky = 70 oder
Karnofsky = 70). Vorübergehende Zustände wie Infektionen, die Antibiotikabehandlungen erfordern, können
akzeptiert werden, und auch stabile Behinderungen, die aus Krankheit/Operation resultieren (Hemiparese,
Amputationen usw.) können akzeptiert werden und werden nicht für Lansky/Karnofsky
Bewertungen berücksichtigt.

- Laboranforderungen:

- Hämatologie:

- absolute Granulozyten = 1,0 ? 10^9/l (nicht unterstützt)

- Thrombozyten = 100 ? 10^9/l & stabil

- Hämoglobin = 8 g/dl oder = 4,96 mmol/L

- Biochemie:

- Gesamtbilirubin = 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN)

- AST(SGOT) = 3,0 x ULN

- ALT(SGPT) = 3,0 x ULN

- Serumkreatinin = 1,5 x ULN für das Alter

- EKG: normaler QTc-Intervall gemäß Bazett-Formel < 440ms

- Patient ist in der Lage, orale Studienmedikation zu schlucken

- Fähigkeit des Patienten und/oder der gesetzlichen Vertreter, die Charakteristik und
individuellen Konsequenzen der klinischen Studie zu verstehen

- Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung
akzeptable und geeignete Verhütungsmittel zu verwenden. Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 3
Monate nach der letzten Studienbehandlung ein Kondom zu verwenden.

- Abwesenheit jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Bedingungen,
die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern könnten; diese
Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.

- Vor dem Screening und der Registrierung des Patienten muss eine schriftliche informierte Zustimmung,
auch bezüglich der Daten- und Blutübertragung, gemäß ICH/GCP und nationalen/örtlichen
Vorschriften gegeben werden.

- Keine vorherige Therapie mit der Kombination von Immun-Checkpoint-Inhibitoren und HDACi

- Phase I: molekulare Analyse durchgeführt und Biomarker-Status bekannt (mutational load,
hohe TILs oder TLS positiv UND MYC(N) Amplifikationsstatus).

- Phase II: molekulare Analyse durchgeführt, Biomarker-Status bekannt (mutational load, hohe
TILs oder TLS positiv UND MYC(N) Amplifikationsstatus) und Stratifizierung gemäß
den folgenden Kriterien:

- Gruppe A: hohe mutational load (definiert als > 100 somatische SNVs/exome) basierend auf
Ganzexom-Sequenzierung ODER

- Gruppe C: Fokale MYC(N) Amplifikation basierend auf Ganzgenom-Sequenzierung oder
Ganzexom-Sequenzierung oder ATRT-MYC-Untergruppe ODER

- Gruppe E: hohe TILs oder TLS positiv (definiert als Zellen pro mm² > 600 oder das Vorhandensein von
tertiären lymphoiden Strukturen) basierend auf IHC-Analyse.

Ausschlusskriterien:

- Patienten mit CNS-Tumoren oder Metastasen, die neurologisch instabil sind, trotz
adäquater Behandlung (z.B. Krampfanfälle).

- Patienten mit niedriggradigen Gliomen oder Tumoren unbekannten malignen Potenzials sind nicht
geeignet

- Nachweis von > Grad 1 kürzlicher CNS-Blutung im Baseline-MRT-Scan.

- Teilnehmer mit voluminösem CNS-Tumor in der Bildgebung sind nicht geeignet; voluminöser Tumor ist definiert
als:

- Tumor mit jeglichem Nachweis einer uncal-Herniation oder schwerem Mittelverschiebung

- Tumor mit einem Durchmesser von > 6 cm in einer Dimension auf kontrastverstärktem MRT

- Tumor, der nach Meinung des Prüfers einen signifikanten Masseneffekt zeigt

- Vorherige allogene Knochenmark-, Stammzell- oder Organtransplantation

- Diagnose einer Immunschwäche

- Diagnose einer früheren oder aktiven Autoimmunerkrankung

- Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung

- Jegliche Kontraindikation gegen orale Mittel oder signifikante Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption,
oder signifikante Resektion des Dünndarms, die nach Meinung des Prüfers eine adäquate Absorption
ausschließen würde.

- Bekannte Vorgeschichte des menschlichen Immunschwächevirus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper). Bekannte aktive
Hepatitis B (z.B. Hepatitis B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder Hepatitis C (z.B.,
Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [qualitativ]). Patienten mit früherer Hepatitis B
Virus (HBV)-Infektion oder gelöster HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein von Hepatitis
B-Kern-Antikörper [HBc Ab] und Abwesenheit von HBsAg) sind geeignet. HBV-DNA-Test muss bei
diesen Patienten vor der Studienbehandlung durchgeführt werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis
C-Virus (HCV)-Antikörper getestet wurden, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ für
HCV-RNA ist. (ICTRP)

not available

Primary and secondary end points
Phase I: Dosislimitierende Toxizität (DLT) der Kombinationstherapie.;Phase II: Beste Reaktion (CR oder PR) (ICTRP)

Dauer der Reaktion (DOR);Krankheitskontrollrate (DCR);Stabile Krankheit (SD);Progressionsfreies Überleben (PFS);Zeit bis zur Reaktion (TTR);Gesamtüberleben (OS);Immunbezogene Reaktionsrate (RR) gemessen nach iRECIST-Kriterien und iRANO-Kriterien;Maximale Plasmazeit (Tmax);Maximale Plasmakonzentration (Cmax);Halbwertszeit;Fläche unter der Kurve (AUC);Gesamt-Clearance (CI/F) (ICTRP)

Registration date
not available

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
German Cancer Research Center (ICTRP)

Additional contacts
Olaf Witt;Venukah Sch?fer;INFORM2 Team, venukah.schaefer@kitz-heidelberg.de; inform2@kitz-heidelberg.de, +496221 56 7267;, University Hospital Heidelberg, (ICTRP)

Secondary trial IDs
2018-000127-14, NCT-2017-0516, Final4, 18-10-2023 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03838042 (ICTRP)