DANTE FLOT8 - Eine randomisierte, offene Phase-II/III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit FLOT versus FLOT allein bei Patienten mit Magenkrebs und Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs und hoher Immunreaktivität (MO30039/MO43340) – Die DANTE Studie

Germany, Switzerland (ICTRP)

ICTRP Studien-ID
NCT03421288 (ICTRP)

Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
DANTE A randomized, open-label Phase II/III efficacy and safety study of atezolizumab in combination with FLOT versus FLOT alone in patients with gastric cancer and adenocarcinoma of the oe-sophago-gastric junction and high immune responsiveness (MO30039/MO43340) – The IKF-DANTE Trial (BASEC)

Wissenschaftlicher Titel
Eine randomisierte, offene Phase II/III Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit FLOT im Vergleich zu FLOT allein bei Patienten mit Magenkrebs und Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs und hoher Immunantwort (MO30039/MO43340) - Die IKF-DANTE-Studie (ICTRP)

Öffentlicher Titel
Studie zu Atezolizumab + FLOT vs. FLOT allein bei Patienten mit Magenkrebs/Ösophagogastrischem Übergang und hoher Immunantwort (ICTRP)

Untersuchte Krankheit(en)
Magenkrebs, Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (ICTRP)

Untersuchte Intervention
Arzneimittel: Atezolizumab, Arzneimittel: 5-Fluorouracil, Arzneimittel: Calciumfolinat, Arzneimittel: Oxaliplatin, Arzneimittel: Docetaxel (ICTRP)

Studientyp
Interventional (ICTRP)

Studiendesign
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuteilung. Hauptzweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offene Studie). (ICTRP)

Ein-/Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:

1. Schriftliche informierte Einwilligung gegeben

2. Nach Einschätzung des Prüfers bereit und in der Lage, das Studienprotokoll einschließlich der geplanten chirurgischen Behandlung einzuhalten

3. Weibliche und männliche Patienten* = 18 Jahre alt

4. Diagnostiziert mit histologisch bestätigtem Adenokarzinom des GEJ (Typ I-III) oder des Magens (cT2, cT3, cT4, jede N-Kategorie, M0), oder (jede T, N+, M0), das:

1. keine benachbarten Organe oder Strukturen durch CT- oder MRT-Bewertung infiltriert


2. keine peritoneale Karzinomatose umfasst

3. medizinisch und technisch resektabel ist Hinweis: Das Fehlen von Fernmetastasen muss durch CT oder MRT des Thorax und Abdomens bestätigt werden, und, falls klinisch der Verdacht auf knöcherne Läsionen besteht, muss eine Knochenszintigraphie durchgeführt werden. Wenn klinisch der Verdacht auf eine peritoneale Karzinomatose besteht, muss deren Fehlen durch Laparoskopie bestätigt werden. Eine diagnostische Laparoskopie ist bei Patienten mit T3- oder T4-Tumoren der diffusen Histologie im Magen obligatorisch.

5. Keine vorherige zytotoxische oder gezielte Therapie

6. Keine vorherige partielle oder vollständige Resektion eines ösophagogastrischen Tumors

7. ECOG = 1

8. Nur Phase II: Verfügbarkeit eines repräsentativen Tumorsamples, das zur Bestimmung des PD-L1- und MSI-Status geeignet ist. Die MSI-Bewertung wird lokal oder zentral durchgeführt, und das Ergebnis muss vor der Randomisierung vorliegen (für Einzelheiten siehe Kapitel 9.1). PD-L1 wird zentral bewertet, wird jedoch nicht für die Einschreibung der Patienten verwendet. Die Analyse erfordert paraffin-eingebettete Biopsiemuster des Tumors.

Nur Phase III: Die Bewertung von MSI und PD-L1 [und optional TMB/EBV] muss lokal durchgeführt werden, und die Ergebnisse für eines der folgenden MSI-hoch, PD-L1 CPS=1, TMB =10/MB oder EBV+ müssen vor der Randomisierung vorliegen (für Einzelheiten siehe Kapitel 9.2).

9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden zu verwenden, die eine Versagensrate von <1% pro Jahr während der Behandlungsperiode und für mindestens 5 Monate nach der letzten Studienbehandlung zur Folge haben. Eine Frau gilt als im gebärfähigen Alter, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (nicht =12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhoe ohne identifizierbare Ursache außer Menopause) und keine chirurgische Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder Gebärmutter) durchlaufen hat. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1% pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Implantate, etablierte, ordnungsgemäße Anwendung von kombinierten oralen oder injizierbaren hormonellen Verhütungsmitteln und bestimmten Intrauterinpessaren. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder postovulatorische Methoden) und Rückzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Männer müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder Verhütungsmaßnahmen zu verwenden, und zustimmen, während dieser Zeit kein Sperma zu spenden, wie unten definiert:

a. Bei weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter oder schwangeren weiblichen Partnern müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen eine Versagensrate von 1% pro Jahr während der Behandlungsperiode und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ergibt, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen während dieses Zeitraums auf die Spende von Sperma verzichten. Männer mit einer schwangeren Partnerin müssen zustimmen, abstinent zu bleiben oder ein Kondom während der gesamten Schwangerschaft zu verwenden.

10. Kriterium in Kriterium 9 integriert.

11. Ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion, wie durch die folgenden Parameter angezeigt:

- Leukozyten = 3.000/mm, Thrombozyten = 100.000/mm3 ohne Transfusion, absolute Neutrophilenzahl (ANC) = 1500/mm3 ohne Unterstützung durch granulocyte colony-stimulating factor, Hämoglobin = 90 g/L (9 g/dL) - Patienten dürfen transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.

- Bilirubin = 1,5 x obere Grenze des Normalwerts, Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase = 2,5 x obere Grenze des Normalwerts, alkalische Phosphatase = 2,5 x obere Grenze des Normalwerts

- Serumkreatinin = 1,5 x obere Grenze des Normalwerts oder glomeruläre Filtrationsrate > 45 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)

- Serumalbumin = 25 g/L (2,5 g/dL)

- Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT = 1,5 x ULN für Patienten, die therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulationsregime *Es gibt keine Daten, die auf eine besondere Geschlechterverteilung hinweisen.
Daher werden die Patienten geschlechtsunabhängig in die Studie eingeschlossen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Produkte von chinesischen Hamster-Ovarien oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.

2. Jede bekannte Kontraindikation (einschließlich Überempfindlichkeit) gegen Docetaxel, 5-FU, Leucovorin oder Oxaliplatin.

3. Aktive oder Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, autoimmune Hepatitis, systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barr-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Hinweis: Vorgeschichte einer autoimmunbedingten Hypothyreose unter stabiler Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen oder kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulintherapie kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors in Frage kommen. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit dermatologischen Manifestationen allein (z.B. Patienten mit psoriatischer Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

- Der Ausschlag muss < 10% der Körperoberfläche abdecken

- Die Erkrankung ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigpotente topische Kortikosteroide

- Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die innerhalb der letzten 12 Monate eine Psoralen plus ultraviolette A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Mittel, orale Calcineurininhibitoren oder hochpotente oder orale Kortikosteroide erforderten.

4. Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder vorherige solide Organtransplantation.

5. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d.h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei der Screening-Brust-Computertomographie (CT)-Untersuchung.

Hinweis: Vorgeschichte einer Strahlungspneumonitis innerhalb des Strahlenfeldes (Fibrose) ist erlaubt.

6. Positiver Test auf das humane Immunschwächevirus (HIV)

7. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] vor der Randomisierung) oder Hepatitis C Hinweis: Pa (ICTRP)

nicht verfügbar

Primäre und sekundäre Endpunkte
Vergleich des ereignisfreien Überlebens (EFS) zwischen den Gruppen (ICTRP)

Pathologische vollständige Regression (pCR, TRG 1a nach Becker) Rate; Pathologische vollständige und subtotale Regression (TRG1a/b nach Becker); R0 Resektionsrate; Gesamtüberleben (OS); Gesamtüberleben (OS) und EFS in der Untergruppe von Patienten mit PD-L1 CPS-Score = 5 und = 10 und Patienten mit MSI (ICTRP)

Registrierungsdatum
nicht verfügbar

Einschluss des ersten Teilnehmers
nicht verfügbar

Sekundäre Sponsoren
Roche Pharma AG (ICTRP)

Weitere Kontakte
Salah-Eddin Al-Batran, Prof.;Thorsten Goetze, Prof.;Thorsten Goetze, Prof., goetze.thorsten@khnw.de, 069 7601 4420, Institute of Clinical Cancer Research IKF at Krankenhaus Nordwest,University Cancer Center Frankfurt, Krankenhaus Nordwest, (ICTRP)

Sekundäre IDs
2017-001979-23, MO30039/MO43340, AIO-STO-0317, IKF-s633, DANTE/FLOT8 (ICTRP)

Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar

Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03421288 (ICTRP)