Studio di fase I per valutare la fattibilità e la sicurezza di un trasferimento adottivo di linfociti T autologhi infiltranti il tumore in combinazione con IL-2 seguito da un trattamento di recupero con Nivolumab in pazienti affetti da melanoma metastatico avanzato
Zusammenfassung der Studie
Questo studio è rivolto a pazienti con melanoma avanzato o metastatico ed è condotto per valutare la fattibilità di un trattamento combinato di immunoterapia e per garantire che possa essere somministrato in sicurezza. Questa terapia (TIL-ACT) consiste nel prelevare le cellule immunitarie che hanno infiltrato il tumore del paziente, in particolare i linfociti T citotossici (o TIL, che sono in grado di eliminare le cellule tumorali), e poi farle proliferare in laboratorio prima di infonderle nello stesso paziente. Poiché queste cellule provengono dal tumore del paziente, lo riconosceranno più rapidamente. Questo studio di immunoterapia di fase I prevede di includere 20 pazienti che riceveranno tutti una chemioterapia di linfodeplezione (per eliminare i linfociti T dalla circolazione e quindi favorire il trapianto dei TIL), seguita dall'infusione dei propri TIL (per attaccare il tumore) e da IL-2 (per aumentare l'attività anti-tumorale dei TIL), e se il paziente soddisfa determinate condizioni, questo sarà seguito da un trattamento di recupero con Nivolumab (per mantenere i TIL attivi contro il tumore). La parte del trattamento di linfodeplezione e dell'infusione dei TIL durerà circa un mese. Il trattamento con Nivolumab inizierà nell'anno successivo per una durata massima di 2 anni. I pazienti saranno seguiti per 5 anni dopo l'infusione dei TIL (che costituisce il giorno 0). La chemioterapia linfodepletiva composta da fludarabina e ciclofosfamide, IL-2 e Nivolumab sono autorizzati in Svizzera ma non vengono utilizzati secondo il foglietto illustrativo (altra dose o altra indicazione). L'infusione di linfociti T infiltranti il tumore rappresenta una terapia innovativa che non è ancora autorizzata in Svizzera.
(BASEC)
Untersuchte Intervention
Chemioterapia linfodepletiva seguita dal trasferimento adottivo autologo di linfociti T, da un trattamento con interleuchina-2 e, se necessario, da un trattamento di recupero con Nivolumab.
(BASEC)
Untersuchte Krankheit(en)
Melanoma metastatico
(BASEC)
- Paziente che ha dato il consenso al trattamento TIL-ACT prima dell'inizio delle procedure specifiche dello studio - Diagnosi di melanoma confermata istologicamente - Paziente con melanoma di stadio IIIC o di stadio IV e la cui malattia è progredita dopo almeno un trattamento standard di prima linea. - Paziente che ha subito una resezione tumorale o una biopsia precedente e per il quale è disponibile e adeguata una pre-REP di TIL per una successiva espansione REP. (BASEC)
Ausschlusskriterien
- Melanoma uveale (oculare) primario - Paziente con patologia maligna secondaria attiva (eccetto eccezioni) (la patologia maligna non è considerata attiva se la terapia è terminata e il medico la considera trattata o con meno del 30% di rischio di recidiva a 5 anni dalla diagnosi). - Infezioni sistemiche attive o gravi nelle 4 settimane precedenti la chemioterapia. (BASEC)
Studienstandort
Lausanne
(BASEC)
Sponsor
CHUV Lausanne
(BASEC)
Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie
Kontaktperson Schweiz
Bernhard Gentner
+41 79 556 90 20
bernhard.gentner@clutterchuv.chCHUV - Lausanne
(BASEC)
Allgemeine Auskünfte
Department director
(ICTRP)
Wissenschaftliche Auskünfte
Department director
(ICTRP)
Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)
Ethikkommission Waadt
(BASEC)
Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission
12.07.2017
(BASEC)
ICTRP Studien-ID
NCT03475134 (ICTRP)
Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
Phase I Study to Assess the Feasibility and Safety of Adoptive Transfer of Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Combination with Interleukin-2, followed by Nivolumab Rescue for Advanced Metastatic Melanoma (BASEC)
Wissenschaftlicher Titel
Studio di fase I per valutare la fattibilità e la sicurezza del trasferimento adottivo di linfociti infiltranti tumorali autologhi in combinazione con interleuchina-2 seguita da salvataggio con Nivolumab per melanoma metastatico avanzato (ICTRP)
Öffentlicher Titel
TIL-ACT dopo chemioterapia NMA con IL-2 e salvataggio Nivo nel melanoma metastatico (mMEL) (ICTRP)
Untersuchte Krankheit(en)
Melanoma metastatico (ICTRP)
Untersuchte Intervention
Altro: TILDrug: CiclofosfamideDrug: FludarabinaDrug: Interleuchina-2Drug: Nivolumab (ICTRP)
Studientyp
Interventional (ICTRP)
Studiendesign
Assegnazione: N/A. Modello di intervento: Assegnazione a gruppo singolo. Scopo primario: Trattamento. Mascheramento: Nessuno (Etichetta aperta). (ICTRP)
Ein-/Ausschlusskriterien
Criteri di inclusione:
1. Il paziente ha fornito consenso informato per ricevere il trattamento TIL-ACT prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
2. Diagnosi di melanoma confermata istologicamente.
3. Pazienti con melanoma localmente avanzato (stadio IIIc) o metastatico (stadio IV) non resezionabile che hanno progredito dopo almeno 1 terapia standard di prima linea, inclusa, ma non limitata a, chemioterapia, proto-oncogene B-Raf, chinasi serina/treonina (BRAF) e inibitori della chinasi attivata da mitogeni/kinasi regolata da segnali extracellulari (MEK), anti-Cytotoxic T-lymphocyte Associated 4 (CTLA4), anti-Programmed Cell Death-1 (PD-1), anti-Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) o anticorpi anti-Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3) e/o la combinazione.
4. Pazienti che hanno già subito resezione tumorale o biopsia e per i quali sono già disponibili TIL pre-REP adeguati per una successiva espansione REP. Devono essere soddisfatte le seguenti condizioni:
L'impianto di produzione CTE GMP / il rappresentante dello sponsor conferma che è disponibile materiale pre-REP adeguato (in quantità e qualità) per passare a REP. Nei casi in cui più di un materiale raccolto è disponibile per un determinato paziente, l'impianto di produzione CTE GMP (in accordo con lo sponsor) deciderà quale materiale sarà utilizzato per una ulteriore espansione.
5. Maschio o femmina di età = 18 a = 70 anni al momento del consenso informato. I pazienti di età >70 anni saranno valutati dall'investigatore e la decisione sarà presa in base allo stato del paziente, previo accordo con il PI.
6. Stato di performance clinica dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2
7. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
8. Malattia misurabile radiologicamente e clinicamente valutabile (secondo RECIST v1.1).
9. Almeno una lesione metastatica biopsiabile
10. In caso di metastasi cerebrali, i pazienti devono avere tre o meno metastasi cerebrali residue di diametro inferiore a 1 cm e asintomatiche, a condizione che tutte le lesioni siano state adeguatamente trattate con radioterapia stereotassica o terapia gamma knife. Le lesioni devono essere stabili per 1 mese, come determinato da valutazione CT o MRI dopo il trattamento, e non devono richiedere steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali resezionate chirurgicamente sono idonei indipendentemente dalla dimensione delle metastasi.
11. Serologia:
- Seronegativo per infezione da HIV (anti-HIV-1/-2)
- Seronegativo per infezione da epatite B (HBs Ag, anti-emoglobina C totale (HBc), anti-HBs). I pazienti con infezione da epatite B passata o risolta (definita come avere un test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B HBsAg e un test positivo per gli anticorpi anti-HBc) sono idonei, se il test per il DNA del virus dell'epatite B (HBV) è negativo.
- Seronegativo per infezione da epatite C (anti-HCV): se un paziente ha anticorpi anti-HCV positivi, è necessario ottenere un test negativo per l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) per registrare il paziente.
12. Ematologia
- Conteggio assoluto dei neutrofili = 1 x 10^9 cellule/L senza il supporto del fattore di stimolazione delle colonie di granulociti (G-CSF).
- Conteggio delle piastrine = 100 x 10^9 cellule/L
- Emoglobina = 80 g/L. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.
13. Coagulazione
- Rapporto di normalizzazione internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) = 1,5 volte il limite superiore della norma (x ULN) a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante, purché PT e tempo di tromboplastina parziale (PTT) siano all'interno dell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
- PTT o PTT attivato (aPTT) = 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante, purché PT e PTT/aPTT siano all'interno dell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
14. Chimica:
- Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) sieriche = fino a 3 x ULN (anche in caso di metastasi epatica).
- Bilirubina totale = 1,5 x ULN, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale = 2,5 x ULN.
- Creatinina sierica = 1,5 x ULN o clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault = 50 ml/min.
15. Funzione cardiovascolare adeguata, con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata = 45%
16. Funzione respiratoria adeguata con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) = 65% previsto, capacità vitale forzata (FVC) = più di 65% previsto e capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (CO) (DLCO) = più di 50% previsto corretto.
17. Al momento in cui il paziente riceve il regime preparatorio (chemioterapia NMA), devono essere trascorsi = 21 giorni dall'ultima terapia con anticorpi che potrebbe influenzare una risposta immunitaria anti-cancro, inclusi, ma non limitati a, anti-CTLA4, anti-PD-1, PD-L1 o terapia con anticorpi anti-LAG3 o la loro combinazione.
18. Le tossicità dei pazienti derivanti da trattamenti precedenti devono essere recuperate a un grado 1 o inferiore secondo NCI CTCAE 5.0, tranne per le tossicità mediate da immunità descritte di seguito, purché non mettano a rischio la condizione del paziente e non richiedano steroidi immunosoppressivi a dosi immunosoppressive, inclusi, ma non limitati a:
- Alopecia
- Disturbi della pelle
- Neuropatia stabile
- Endocrinopatie che richiedono trattamento sostitutivo
Nota: Per altre condizioni mediche, è obbligatoria una discussione e un accordo preliminari con l'investigatore principale.
Nota: I pazienti possono aver subito interventi chirurgici minori nelle ultime 3 settimane, purché tutte le tossicità siano recuperate a grado 1 o inferiore.
19. Per le donne in età fertile (WOCBP: donne sessualmente mature che non hanno subito isterectomia, non sono state naturalmente in menopausa per almeno 12 mesi consecutivi o hanno un livello sierico dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) < 40 mIU/ml (unità internazionali/ml)):
- Accordo per seguire le istruzioni per la contraccezione per la coppia dalla fase di screening fino al mese numero 6 dello studio, nel caso di donne che non ricevono nivolumab, sono tenute a seguire le istruzioni per la contraccezione per la coppia durante la partecipazione allo studio e per i 5 mesi dopo l'ultima infusione di nivolumab.
- Test di gravidanza negativo (urina o siero) durante lo screening.
20. Per gli uomini che partecipano allo studio e le loro partner femminili: accordo per seguire le istruzioni per la contraccezione per la coppia dalla fase di screening fino al mese numero 6 dello studio nel caso di pazienti che non ricevono nivolumab quando i pazienti ricevono nivolumab, sono tenuti a seguire le istruzioni per la contraccezione per la coppia durante la partecipazione allo studio e per i 7 mesi dopo l'ultima infusione di nivolumab.
Criteri di esclusione:
1. Melanoma uveale primario.
2. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e/o non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate definitivamente saranno considerati per l'arruolamento dopo accordo con il PI, purché le lesioni siano stabili per = 14 giorni prima dell'inizio della chemioterapia, non ci siano nuove lesioni cerebrali e il paziente. (ICTRP)
nicht verfügbar
Primäre und sekundäre Endpunkte
Fattibilità di TIL-ACT - protocollo di espansione rapida (REP) riuscito; Fattibilità di TIL-ACT - infusione riuscita; Tossicità di TIL-ACT (ICTRP)
Fattibilità del salvataggio con nivolumab dopo TIL-ACT; Tossicità del salvataggio con nivolumab; Tasso di risposta obiettivo (ORR); Sopravvivenza libera da progressione (PFS) per TIL-ACT; Sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella fase di salvataggio con nivolumab; Sopravvivenza globale (OS) (ICTRP)
Registrierungsdatum
nicht verfügbar
Einschluss des ersten Teilnehmers
nicht verfügbar
Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar
Weitere Kontakte
George Coukos, MD, PhD, Department director (ICTRP)
Sekundäre IDs
CHUV-DO-ATATIL-2016 (ICTRP)
Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar
Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03475134 (ICTRP)
Ergebnisse der Studie
Zusammenfassung der Ergebnisse
nicht verfügbar
Link zu den Ergebnissen im Primärregister
nicht verfügbar