Studio di fase I per valutare la fattibilità e la sicurezza di un trasferimento adottivo di linfociti T autologhi infiltranti il tumore in combinazione con IL-2 seguito da un trattamento di recupero con Nivolumab in pazienti affetti da melanoma metastatico avanzato

Switzerland (ICTRP)

ICTRP Trial ID
NCT03475134 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
Phase I Study to Assess the Feasibility and Safety of Adoptive Transfer of Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Combination with Interleukin-2, followed by Nivolumab Rescue for Advanced Metastatic Melanoma (BASEC)

Academic title
Studio di fase I per valutare la fattibilità e la sicurezza del trasferimento adottivo di linfociti infiltranti tumorali autologhi in combinazione con interleuchina-2 seguita da salvataggio con Nivolumab per melanoma metastatico avanzato (ICTRP)

Public title
TIL-ACT dopo chemioterapia NMA con IL-2 e salvataggio Nivo nel melanoma metastatico (mMEL) (ICTRP)

Disease under investigation
Melanoma metastatico (ICTRP)

Intervention under investigation
Altro: TILDrug: CiclofosfamideDrug: FludarabinaDrug: Interleuchina-2Drug: Nivolumab (ICTRP)

Type of trial
Interventional (ICTRP)

Trial design
Assegnazione: N/A. Modello di intervento: Assegnazione a gruppo singolo. Scopo primario: Trattamento. Mascheramento: Nessuno (Etichetta aperta). (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Criteri di inclusione:

1. Il paziente ha fornito consenso informato per ricevere il trattamento TIL-ACT prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.

2. Diagnosi di melanoma confermata istologicamente.

3. Pazienti con melanoma localmente avanzato (stadio IIIc) o metastatico (stadio IV) non resezionabile che hanno progredito dopo almeno 1 terapia standard di prima linea, inclusa, ma non limitata a, chemioterapia, proto-oncogene B-Raf, chinasi serina/treonina (BRAF) e inibitori della chinasi attivata da mitogeni/kinasi regolata da segnali extracellulari (MEK), anti-Cytotoxic T-lymphocyte Associated 4 (CTLA4), anti-Programmed Cell Death-1 (PD-1), anti-Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) o anticorpi anti-Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3) e/o la combinazione.

4. Pazienti che hanno già subito resezione tumorale o biopsia e per i quali sono già disponibili TIL pre-REP adeguati per una successiva espansione REP. Devono essere soddisfatte le seguenti condizioni:

L'impianto di produzione CTE GMP / il rappresentante dello sponsor conferma che è disponibile materiale pre-REP adeguato (in quantità e qualità) per passare a REP. Nei casi in cui più di un materiale raccolto è disponibile per un determinato paziente, l'impianto di produzione CTE GMP (in accordo con lo sponsor) deciderà quale materiale sarà utilizzato per una ulteriore espansione.

5. Maschio o femmina di età = 18 a = 70 anni al momento del consenso informato. I pazienti di età >70 anni saranno valutati dall'investigatore e la decisione sarà presa in base allo stato del paziente, previo accordo con il PI.

6. Stato di performance clinica dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2

7. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.

8. Malattia misurabile radiologicamente e clinicamente valutabile (secondo RECIST v1.1).

9. Almeno una lesione metastatica biopsiabile

10. In caso di metastasi cerebrali, i pazienti devono avere tre o meno metastasi cerebrali residue di diametro inferiore a 1 cm e asintomatiche, a condizione che tutte le lesioni siano state adeguatamente trattate con radioterapia stereotassica o terapia gamma knife. Le lesioni devono essere stabili per 1 mese, come determinato da valutazione CT o MRI dopo il trattamento, e non devono richiedere steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali resezionate chirurgicamente sono idonei indipendentemente dalla dimensione delle metastasi.

11. Serologia:

- Seronegativo per infezione da HIV (anti-HIV-1/-2)

- Seronegativo per infezione da epatite B (HBs Ag, anti-emoglobina C totale (HBc), anti-HBs). I pazienti con infezione da epatite B passata o risolta (definita come avere un test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B HBsAg e un test positivo per gli anticorpi anti-HBc) sono idonei, se il test per il DNA del virus dell'epatite B (HBV) è negativo.

- Seronegativo per infezione da epatite C (anti-HCV): se un paziente ha anticorpi anti-HCV positivi, è necessario ottenere un test negativo per l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) per registrare il paziente.

12. Ematologia

- Conteggio assoluto dei neutrofili = 1 x 10^9 cellule/L senza il supporto del fattore di stimolazione delle colonie di granulociti (G-CSF).

- Conteggio delle piastrine = 100 x 10^9 cellule/L

- Emoglobina = 80 g/L. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.

13. Coagulazione

- Rapporto di normalizzazione internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) = 1,5 volte il limite superiore della norma (x ULN) a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante, purché PT e tempo di tromboplastina parziale (PTT) siano all'interno dell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

- PTT o PTT attivato (aPTT) = 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante, purché PT e PTT/aPTT siano all'interno dell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

14. Chimica:

- Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) sieriche = fino a 3 x ULN (anche in caso di metastasi epatica).

- Bilirubina totale = 1,5 x ULN, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale = 2,5 x ULN.

- Creatinina sierica = 1,5 x ULN o clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault = 50 ml/min.

15. Funzione cardiovascolare adeguata, con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata = 45%

16. Funzione respiratoria adeguata con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) = 65% previsto, capacità vitale forzata (FVC) = più di 65% previsto e capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (CO) (DLCO) = più di 50% previsto corretto.

17. Al momento in cui il paziente riceve il regime preparatorio (chemioterapia NMA), devono essere trascorsi = 21 giorni dall'ultima terapia con anticorpi che potrebbe influenzare una risposta immunitaria anti-cancro, inclusi, ma non limitati a, anti-CTLA4, anti-PD-1, PD-L1 o terapia con anticorpi anti-LAG3 o la loro combinazione.

18. Le tossicità dei pazienti derivanti da trattamenti precedenti devono essere recuperate a un grado 1 o inferiore secondo NCI CTCAE 5.0, tranne per le tossicità mediate da immunità descritte di seguito, purché non mettano a rischio la condizione del paziente e non richiedano steroidi immunosoppressivi a dosi immunosoppressive, inclusi, ma non limitati a:

- Alopecia

- Disturbi della pelle

- Neuropatia stabile

- Endocrinopatie che richiedono trattamento sostitutivo

Nota: Per altre condizioni mediche, è obbligatoria una discussione e un accordo preliminari con l'investigatore principale.

Nota: I pazienti possono aver subito interventi chirurgici minori nelle ultime 3 settimane, purché tutte le tossicità siano recuperate a grado 1 o inferiore.

19. Per le donne in età fertile (WOCBP: donne sessualmente mature che non hanno subito isterectomia, non sono state naturalmente in menopausa per almeno 12 mesi consecutivi o hanno un livello sierico dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) < 40 mIU/ml (unità internazionali/ml)):

- Accordo per seguire le istruzioni per la contraccezione per la coppia dalla fase di screening fino al mese numero 6 dello studio, nel caso di donne che non ricevono nivolumab, sono tenute a seguire le istruzioni per la contraccezione per la coppia durante la partecipazione allo studio e per i 5 mesi dopo l'ultima infusione di nivolumab.

- Test di gravidanza negativo (urina o siero) durante lo screening.

20. Per gli uomini che partecipano allo studio e le loro partner femminili: accordo per seguire le istruzioni per la contraccezione per la coppia dalla fase di screening fino al mese numero 6 dello studio nel caso di pazienti che non ricevono nivolumab quando i pazienti ricevono nivolumab, sono tenuti a seguire le istruzioni per la contraccezione per la coppia durante la partecipazione allo studio e per i 7 mesi dopo l'ultima infusione di nivolumab.

Criteri di esclusione:

1. Melanoma uveale primario.

2. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e/o non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate definitivamente saranno considerati per l'arruolamento dopo accordo con il PI, purché le lesioni siano stabili per = 14 giorni prima dell'inizio della chemioterapia, non ci siano nuove lesioni cerebrali e il paziente. (ICTRP)

not available

Primary and secondary end points
Fattibilità di TIL-ACT - protocollo di espansione rapida (REP) riuscito; Fattibilità di TIL-ACT - infusione riuscita; Tossicità di TIL-ACT (ICTRP)

Fattibilità del salvataggio con nivolumab dopo TIL-ACT; Tossicità del salvataggio con nivolumab; Tasso di risposta obiettivo (ORR); Sopravvivenza libera da progressione (PFS) per TIL-ACT; Sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella fase di salvataggio con nivolumab; Sopravvivenza globale (OS) (ICTRP)

Registration date
not available

Incorporation of the first participant
not available

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
George Coukos, MD, PhD, Department director (ICTRP)

Secondary trial IDs
CHUV-DO-ATATIL-2016 (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03475134 (ICTRP)