PROMIZE: Studio clinico per valutare la sicurezza e l’efficacia di una terapia antibiotica orale in combinazione con enzalutamide in pazienti con cancro della prostata metastatico resistente al trattamento ormonale

Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

ID di studio ICTRP
NCT06126731 (ICTRP)

Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
PROMIZE: Studio di fase I/II per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antitumorale preliminare di una terapia antibiotica combinata orale per modulare il microbioma in combinazione con enzalutamide nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) (BASEC)

Titolo accademico
PROMIZE: Uno Studio Fase I/II per Valutare la Sicurezza, la Tollerabilità e l'Attività Antitumorale Preliminare della Terapia Antibiotica Combinata Orale per Modulare il Microbioma in Combinazione con Enzalutamide nei Pazienti con Cancro Prostatico Metastatico Resistente alla Castrazione (mCRPC). (ICTRP)

Titolo pubblico
Studio Combinato di Antibiotici con Enzalutamide (PROMIZE) (ICTRP)

Malattie studiate
Cancro Prostatico Metastatico Resistente alla Castrazione (mCRPC) (ICTRP)

Intervento studiato
Farmaco: Enzalutamide 40mgFarmaco: Amoxicillina 500mgFarmaco: Metronidazolo 400mgFarmaco: Vancomicina 125mgFarmaco: Ciprofloxacina 500g (ICTRP)

Tipo di studio
Interventional (ICTRP)

Disegno dello studio
Assegnazione: N/A. Modello di intervento: Assegnazione a Gruppo Singolo. Scopo primario: Trattamento. Mascheramento: Nessuno (Aperto). (ICTRP)

Criteri di inclusione/esclusione
Criteri di Inclusione:

1. Cancro prostatico metastatico resistente alla castrazione dimostrato istologicamente o citologicamente o adenocarcinoma refrattario al trattamento convenzionale, o per il quale non esiste terapia convenzionale o è rifiutata dal paziente.

2. Progressione documentata del cancro prostatico come valutato dall'investigatore con i criteri RECIST (v1.1) e PCWG3 con almeno uno dei seguenti criteri:

1. Progressione della malattia viscerale/tessutale morbida secondo i criteri RECIST (v1.1) e/o,

2. Progressione della malattia ossea secondo i criteri della scintigrafia ossea PCWG3 e/o,

3. Progressione del PSA secondo i criteri PCWG3 PSA e/o

4. Progressione clinica con peggioramento del dolore e necessità di radioterapia palliativa per metastasi ossee.

3. Fase I: Pazienti che hanno mostrato progressione dopo almeno 12 settimane di trattamento con un NAAT entro i 6 mesi precedenti Fase II: Pazienti che hanno mostrato progressione dopo almeno 12 settimane di trattamento con un NAAT entro i 6 mesi precedenti (per trattamento combinato) o più di 6 mesi prima dell'ingresso nello studio (per resistenza a enzalutamide da sola).

4. Precedente progressione su almeno una linea di chemioterapia con taxani (o non idoneo o non disposto a ricevere un taxano).

5. È obbligatoria la deprivazione androgenica in corso mantenendo un testosterone sierico inferiore a 50 ng/dL (inferiore a 2.0 nM).

6. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

7. Capacità di deglutire compresse.

8. Tessuto tumorale archivistico deve essere disponibile per analisi.

9. Disponibilità a sottoporsi a biopsie pre e post trattamento se la biopsia è fattibile.

10. Stato di performance dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di 0-2 (Appendice 1).

11. Indici ematologici e biochimici all'interno dei range mostrati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana (Giorno -7 a Giorno 1) prima della prima dose di IMP del paziente.

Emoglobina (Hb): = 9.0 g/dL

Conta assoluta dei neutrofili: = 1.5 x 10^9/L

Conta piastrinica: = 75 x 10^9/L

Bilirubina sierica: = 1.5 x limite superiore della norma (ULN)

Alanina aminotransferasi (ALT): = 2.5 x (ULN) a meno che non sia elevata a causa del tumore, nel qual caso è permesso fino a 5 x ULN

Aspartato aminotransferasi (AST): = 2.5 x (ULN) a meno che non sia elevata a causa del tumore, nel qual caso è permesso fino a 5 x ULN

Creatinina sierica / clearance della creatinina calcolata: = 1.5 x limite superiore della norma (ULN) / GFR = 50 mL/min (valore non corretto)

Albumina sierica: >25 g/L

12. 18 anni o più

13. Consenso informato scritto (firmato e datato) e capacità di cooperare con il trattamento e il follow-up

14. Disponibilità e capacità di rispettare i requisiti dello studio, inclusa la raccolta di sangue, biopsia tumorale fresca, urine, tampone rettale e campioni di feci.

Criteri di esclusione:

1. Chirurgia, radioterapia, chemioterapia o altra terapia antitumorale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (6 settimane per bicalutamide). L'uso di bisfosfonati o inibitori del ligando RANK in pazienti con osteopenia o osteoporosi nota o metastasi ossee è consentito. Le esclusioni per trattamento antiandrogenico precedente sono le seguenti:

- I pazienti che ricevono enzalutamide immediatamente prima dello studio potranno continuare con enzalutamide senza washout.

- Trattamento precedente con flutamide durante le 4 settimane precedenti. N.B. I pazienti il cui PSA non è diminuito in risposta agli antiandrogeni somministrati come secondo intervento o successivo richiederanno solo un washout di 14 giorni.

- Trattamento precedente con bicalutamide (Casodex) e nilutamide (Nilandron) durante le 6 settimane precedenti.

- Trattamento precedente con progesterone, medrossiprogesterone, progestinici, acetato di ciproterone, tamoxifene e inibitori della 5-alfa reduttasi durante le 2 settimane precedenti (14 giorni).

2. Manifestazioni tossiche in corso dei trattamenti precedenti. Le eccezioni a questo sono l'alopecia o alcune tossicità di Grado 1, che secondo l'opinione dell'Investigatore e del DDU non dovrebbero escludere il paziente.

3. Trattamento precedente con qualsiasi antibiotico sistemico entro 12 settimane dall'ingresso nello studio.

4. Nota reazione di ipersensibilità o intolleranza a qualsiasi penicillina, amoxicillina, metronidazolo, vancomicina, ciprofloxacina o enzalutamide.

5. Storia di disturbi tendinei secondari a chinoloni

6. Uso di farmaci elencati nella sezione dei farmaci concomitanti proibiti, inclusi forti induttori e inibitori del CYP450 (si prega di fare riferimento a http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Prodotti a base di arancia di Siviglia o pompelmo e qualsiasi medicinale erboristico dovrebbero essere evitati per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento nello studio.

7. Trattamento concomitante con farmaci proibiti che includono farmaci che causano ototossicità, neurotossicità e nefrotossicità.

8. Metastasi leptomeninge o metastasi cerebrali non trattate note o sospette. I pazienti con metastasi cerebrali che sono state trattate e dimostrate stabili radiologicamente per più di 6 mesi possono essere considerati per lo studio.

9. Storia di ictus, epilessia o attuale consumo eccessivo di alcol. Storia di perdita uditiva clinicamente significativa, inclusa ma non limitata a perdita uditiva congenita, necessità di apparecchi acustici, infezione acuta o cronica dell'orecchio in corso, storia di perforazione della membrana timpanica, acufene, vertigini, malattia di Meniere, ischemia cerebrovascolare.

10. Storia di perdita uditiva clinicamente significativa, inclusa ma non limitata a perdita uditiva congenita, necessità di apparecchi acustici, infezione acuta o cronica dell'orecchio in corso, storia di perforazione della membrana timpanica, acufene, vertigini, malattia di Meniere, ischemia cerebrovascolare.

11. Pazienti con partner in età fertile (a meno che non accettino di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera [preservativo più spermicida] o di astinenza sessuale efficace dall'amministrazione del primo agente investigativo, per tutta la durata dello studio e per 6 mesi dopo. I pazienti con partner in età fertile devono anche essere disposti a garantire che il loro partner utilizzi un metodo contraccettivo efficace per la stessa durata, ad esempio, contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con gel spermicida o astinenza sessuale). I pazienti con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione del feto o del neonato.

NB. L'astinenza è considerata un metodo contraccettivo accettabile solo quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es., metodi del calendario, ovulazione, sintotermici, post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili.

12. Qualsiasi condizione che aumenterebbe l'assorbimento enterale secondo l'opinione dell'investigatore, inclusi ma non limitati a sindromi da malassorbimento, motilità gastrointestinale compromessa, pancreatite cronica, resezioni parziali o complete dello stomaco e/o dell'intestino, storia di sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo negli ultimi 6 mesi, storia di ischemia mesenterica o ostruzione intestinale, diarrea cronica (=Grado 2), malattia infiammatoria intestinale (malattia di Crohn, colite ulcerosa).

13. Ad alto rischio medico a causa di condizioni non maligne. (ICTRP)

non disponibile

Endpoint primari e secondari
Confermare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di amoxicillina più metronidazolo (2 settimane) seguita da ciprofloxacina più vancomicina (2 settimane) insieme a enzalutamide nella Fase I nei pazienti con mCRPC.;Descrivere il profilo di sicurezza delle combinazioni antibiotiche insieme a enzalutamide nella Fase I.;Determinare il tasso di risposta delle combinazioni antibiotiche nei pazienti con mCRPC nella Fase II. (ICTRP)

Documentare la possibile attività antitumorale nei pazienti nella Fase I.;Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con mCRPC che ricevono le combinazioni antibiotiche nella Fase I.;Valutare la PFS nei pazienti con mCRPC che ricevono le combinazioni antibiotiche insieme a enzalutamide nella Fase II.;Determinare il tempo alla progressione del PSA dalla data di inizio degli antibiotici;Determinare la durata della diminuzione del PSA come stima dell'attività antitumorale biochimica della combinazione di amoxicillina più metronidazolo (2 settimane) seguita da ciprofloxacina più vancomicina (2 settimane) insieme a enzalutamide.;Determinare la percentuale massima e la diminuzione assoluta del PSA rispetto al basale;Determinare la PFS radiologica (rPFS) della combinazione di antibiotici e enzalutamide nella Fase II.;Determinare il tempo alla progressione radiologica della combinazione di antibiotici e enzalutamide nella Fase II.;Stimare la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con mCRPC che ricevono le combinazioni antibiotiche insieme a enzalutamide nella Fase II.;Ulteriormente caratterizzare il profilo di sicurezza e tollerabilità delle combinazioni antibiotiche con enzalutamide nella Fase II.;Identificare i biomarcatori di risposta alle combinazioni antibiotiche e di attività antitumorale nella Fase II.;Valutare il rapporto neutrofilo-linfocita (NLR) nella circolazione periferica come determinante della risposta al trattamento nella Fase II. (ICTRP)

Data di registrazione
25.10.2023 (ICTRP)

Inclusione del primo partecipante
non disponibile

Sponsor secondari
Prostate Cancer Foundation (ICTRP)

Contatti aggiuntivi
Johann De Bono, MDHannah Badham, MSc, hannah.badham@icr.ac.uk, 02087224497, National Health Service, United Kingdom (ICTRP)

ID secondari
CCR5461 (ICTRP)

Risultati-Dati individuali dei partecipanti
non disponibile

Ulteriori informazioni sullo studio
https://clinicaltrials.gov/study/NCT06126731 (ICTRP)