Studio internazionale per pazienti con medulloblastoma ad alto rischio

Austria, Belgium, Czech Republic, Czechia, Denmark, Finland, France, Germany, Ireland, Italy, Netherlands, Norway, Portugal, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

ID di studio ICTRP
EUCTR2018-004250-17 (ICTRP)

Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
An International Prospective Trial on High-Risk Medulloblastoma in patients older than 3 years (BASEC)

Titolo accademico
Uno studio prospettico internazionale sul medulloblastoma ad alto rischio in pazienti di età superiore ai 3 anni - SIOP-HRMB (ICTRP)

Titolo pubblico
Studio internazionale per pazienti con medulloblastoma ad alto rischio (ICTRP)

Malattie studiate
Medulloblastoma ad alto rischio istologicamente provato, con uno dei sottotipi istologici attualmente definiti. La malattia ad alto rischio è definita come pazienti con sottogruppo Sonic Hedgehog (SHH) o non-SHH/non-wingless-type (WNT) (Gruppi 3 e 4) medulloblastoma, con almeno una caratteristica di alto rischio aggiuntiva
Versione MedDRA: 20.0Livello: PTCodice di classificazione 10027107Termine: MedulloblastomaClasse di organo di sistema: 10029104 - Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi);Area terapeutica: Malattie [C] - Cancro [C04] (ICTRP)

Intervento studiato

Nome commerciale: TEPADINA
Nome del prodotto: Thiotepa
Forma farmaceutica: Polvere per concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: Thiotepa
Numero CAS: 52-24-4
Unità di concentrazione: mg milligrammi
Tipo di concentrazione: intervallo
Numero di concentrazione: 15-100

Nome commerciale: Vincritine
Nome del prodotto: Vincristine
Forma farmaceutica: Soluzione per iniezione/infusione
INN o INN proposto: Vincristine
Numero CAS: 57-22-7
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitri
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 1-

Nome commerciale: Lomustine
Nome del prodotto: Lomustine
Forma farmaceutica: Capsula dura
INN o INN proposto: Lomustine
Numero CAS: 13010-47-4
Unità di concentrazione: mg milligrammi
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 10-

Nome del prodotto: Ciclofosfamide
Forma farmaceutica: Polvere per soluzione per iniezione/infusione
INN o INN proposto: Ciclofosfamide
Numero CAS: 50-18-0
Unità di concentrazione: mg milligrammi
Tipo di concentrazione: intervallo
Numero di concentrazione: 500-2000

Nome commerciale: Temodal
Nome del prodotto: Temozolomide
Forma farmaceutica: Capsula dura
INN o INN proposto: Temozolomide
Numero CAS: 85622-93-1
Unità di concentrazione: mg milligrammi
Tipo di concentrazione: intervallo
Numero di concentrazione: 5-250

Nome commerciale: Carboplatino
Nome del prodotto: Carboplatino
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: carboplatino
Numero CAS: 41575-94-4
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitri
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 10-

Nome commerciale: Cisplatino
Nome del prodotto: Cisplatino
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: cisplatino
Numero CAS: 15663-27-1
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitri
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 1-

Nome commerciale: Lomustine
Nome del prodotto: Lomustine
Pharmaceut (ICTRP)

Tipo di studio
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Disegno dello studio
Controllato: sì Randomizzato: sì Aperto: sì Semplice cieco: no Doppio cieco: no Gruppo parallelo: no Cross over: no Altro: no Se controllato, specificare il comparatore, Altro prodotto medicinale: sì Placebo: no Altro: sì Altro specificare il comparatore: Radioterapia Numero di braccia di trattamento nello studio: 5 (ICTRP)

Criteri di inclusione/esclusione
Genere:
Femmina: sì
Maschio: sì

Criteri di inclusione:
Criteri di inclusione per l'ingresso nello studio e R1
?Medulloblastoma ad alto rischio istologicamente provato (revisionato centralmente), con uno dei sottotipi istologici attualmente definiti. La malattia ad alto rischio è definita come pazienti con sottogruppo Sonic Hedgehog (SHH) o non-SHH/non-wingless-type (WNT) (Gruppi 3 e 4) medulloblastoma, con almeno una delle seguenti caratteristiche di alto rischio:
oMalattia metastatica: Chang Stadio M1, M2 e M3.
oMedulloblastoma a grande cellula/anaplastico (come definito dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 2016)
oPazienti con tumore residuo significativo (> 1,5 cm2) dopo resezione chirurgica del tumore primario e altri fattori di rischio biologico
oPazienti con tumori amplificati MYC o MYCN (a meno che non siano tumori amplificati MYCN Gruppo 4 senza altri fattori di rischio elevati)
oPazienti con tumori del sottogruppo SHH che presentano mutazioni somatiche TP53.
?Età alla diagnosi = 3 anni. La data di diagnosi è la data in cui viene eseguita la prima chirurgia.
?Invio di materiale biologico, inclusi campioni di tumore congelato e sangue, in conformità con gli schemi nazionali e internazionali per la valutazione molecolare dei marcatori biologici e per studi biologici associati.
?Nessun trattamento precedente per medulloblastoma, oltre alla chirurgia, ad eccezione di un ciclo di chemioterapia di induzione con carboplatino ed etoposide che può essere somministrato prima dell'ingresso nello studio e della randomizzazione quando c'è urgenza clinica di iniziare il trattamento
?Funzione epatica adeguata definita come:
oBilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età, a meno che il paziente non sia noto per avere la sindrome di Gilbert
oALT o AST < 2,5 X ULN per l'età
?Funzione renale adeguata definita come creatinina < 1,5 x ULN
?Funzione ematologica adeguata definita come ANC = 1 x 10^9/L; piastrine = 100 x 10^9/L
?Nessun deficit uditivo significativo in almeno un orecchio (deficit uditivo significativo definito come Chang grado 3 o superiore)
?Medicamente idoneo a ricevere il trattamento del protocollo
?Test di gravidanza negativo documentato per pazienti femminili in età fertile
?Il paziente accetta di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (pazienti in età fertile)
?Consenso informato scritto del paziente e/o dei genitori/tutore legale

Criteri di inclusione per la randomizzazione 2 (R2)
?Paziente entrato nello studio SIOP-HRMB alla diagnosi
?Paziente trattato con:
oO braccio A (radioterapia convenzionale) o braccio B (HART) come parte di R1


I soggetti dello studio hanno meno di 18 anni? sì
Numero di soggetti per questa fascia di età: 750
F.1.2 Adulti (18-64 anni) sì
F.1.2.1 Numero di soggetti per questa fascia di età 100
F.1.3 Anziani (>=65 anni) no
F.1.3.1 Numero di soggetti per questa fascia di età 0
(ICTRP)

Criteri di esclusione:
Criteri di esclusione per l'ingresso nello studio e la randomizzazione 1:
?Pazienti con alterazioni genetiche della linea germinale TP53, APC, PTCH, SUFU, PALB2, BRCA2 o qualsiasi altro difetto di riparazione del DNA provato o con alta probabilità.
?Pazienti del gruppo 4 con amplificazione MYCN e nessun altro fattore di rischio elevato
?Pazienti con medulloblastoma WNT positivo per mutazione ?-catenina indipendentemente da altri fattori di rischio
?Pazienti con tumore residuo significativo (> 1,5 cm2) dopo resezione chirurgica del tumore primario e senza altri fattori di rischio biologico.
?Malattia Chang Stadio M4
?Tumori del tronco cerebrale o embrionali in altri siti
?Pazienti precedentemente trattati per un tumore cerebrale o qualsiasi tipo di malattia maligna
?Controindicazione medica alla radioterapia o alla chemioterapia
?Ipersensibilità nota a uno dei trattamenti o eccipienti
?Donne in gravidanza o in allattamento
?Pazienti che non possono essere seguiti regolarmente a causa di problemi psicologici, sociali, familiari, geografici o altri
?Pazienti per i quali ci si aspetta una non conformità con il trattamento, le linee guida di gestione o il monitoraggio.




Endpoint primari e secondari
Obiettivo principale: ?Valutare se l'esito nei bambini, nei giovani e negli adulti con medulloblastoma ad alto rischio (HR-MB) è migliorato rispetto alla terapia standard per coloro che sono trattati con ;(i) radioterapia convenzionale (una volta al giorno)(ii) radioterapia iperfrizionata-accelerata (HART), o (iii) chemioterapia ad alta dose con thiotepa seguita da radioterapia convenzionale.
?Valutare se l'esito nell'HR-MB è diverso per coloro che sono trattati con due diverse terapie di chemioterapia di mantenimento (combinazione standard di quattro farmaci somministrata in 8 cicli, alternando tra cisplatino, lomustina e vincristina; e ciclofosfamide e vincristina; vs agente unico temozolomide orale per 6 cicli)
;Obiettivo secondario: ?Studiare gli effetti tardivi del trattamento e il loro impatto sulla qualità della vita (QoS), inclusa la funzione neurocognitiva, l'alterazione neurologica, l'alterazione endocrina, la funzione audiologica e i tumori secondari.
?Condurre studi biologici prospettici completi nell'HR-MB, con gli obiettivi di (i) comprendere la base biologica dell'HR-MB, (ii) identificazione e validazione di biomarcatori diagnostici e prognostici, e (iii) identificazione e validazione di obiettivi molecolari con potenziale terapeutico e biomarcatori predittivi associati.
?Condurre studi prospettici su QoS, tossicità e farmacogenomica con l'obiettivo di esplorare fattori clinici, ospiti e tumorali, e varianti genetiche, che si riferiscono agli effetti collaterali precoci e tardivi del trattamento e ai parametri di sopravvivenza.
;Punti finali primari: La misura dell'esito primario è la sopravvivenza libera da eventi (EFS).

Un ?evento? è considerato qualsiasi progressione o recidiva della malattia, qualsiasi decesso e qualsiasi insorgenza di una neoplasia secondaria.

?Recidiva? è definita come l'apparizione di malattia locale, metastasi, o entrambi dopo resezione completa documentata, o risposta completa precedente.

?Progressione? è definita come crescita tumorale > 25% (basata sulla misurazione tridimensionale sulla risonanza magnetica) nel caso di tumore residuo.

?Neoplasia secondaria? è definita come qualsiasi neoplasia diagnosticata distinta dal medulloblastoma.
;Momento(i) di valutazione di questo punto finale: La sopravvivenza libera da eventi è definita come il tempo dalla data di randomizzazione per ciascuna domanda randomizzata rispettivamente fino alla data dell'evento; i pazienti saranno censurati alla data dell'ultima visita se persi di vista. (ICTRP)

Punti finali secondari: La sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sono misure di esito secondarie.
Modello di recidiva
Misure indirette e dirette della qualità della vita (QoS)
Tossicità audiologica
Funzione endocrina
Funzione neurologica
Marcatori tumorali biologici;Momento(i) di valutazione di questo punto finale: La sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione sono definite come il tempo dalla data di randomizzazione fino alla data di morte, recidiva o progressione per PFS o fino alla data di morte per OS; i pazienti saranno censurati alla data dell'ultima visita se persi di vista.

Il modello di recidiva è definito come il tempo dalla data dell'intervento chirurgico e termina alla data di apparizione di recidiva/progressione

Le misure indirette e dirette della qualità della vita saranno valutate per tutto il corso dello studio.

Tossicità audiologica, funzione endocrina e funzione neurologica saranno valutate per tutto il corso dello studio.

I marcatori tumorali biologici saranno valutati da campioni pre-trattamento. (ICTRP)

Data di registrazione
15.09.2021 (ICTRP)

Inclusione del primo partecipante
07.03.2022 (ICTRP)

Sponsor secondari
non disponibile

Contatti aggiuntivi
Eileen Grimes, siop-hrmb@trials.bham.ac.uk, 01214147581, University of Birmingham (ICTRP)

ID secondari
RG_18-205,BN3010, 2018-004250-17-GB (ICTRP)

Risultati-Dati individuali dei partecipanti
non disponibile

Ulteriori informazioni sullo studio
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2018-004250-17 (ICTRP)