Étude internationale pour les patientes et patients atteints de médulloblastome à haut risque

Austria, Belgium, Czech Republic, Czechia, Denmark, Finland, France, Germany, Ireland, Italy, Netherlands, Norway, Portugal, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom (ICTRP)

ICTRP Trial ID
EUCTR2018-004250-17 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
An International Prospective Trial on High-Risk Medulloblastoma in patients older than 3 years (BASEC)

Academic title
Un essai prospectif international sur le médulloblastome à haut risque chez les patients de plus de 3 ans - SIOP-HRMB (ICTRP)

Public title
Essai international pour les patients atteints de médulloblastome à haut risque (ICTRP)

Disease under investigation
Médulloblastome à haut risque histologiquement prouvé, avec l'un des sous-types histologiques actuellement définis. La maladie à haut risque est définie comme des patients avec le sous-groupe Sonic Hedgehog (SHH) ou non-SHH/non-wingless-type (WNT) (Groupes 3 et 4) médulloblastome, avec au moins une caractéristique de haut risque supplémentaire
Version MedDRA : 20.0Niveau : PTCode de classification 10027107Terme : MédulloblastomeClasse d'organes système : 10029104 - Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes) ;Domaine thérapeutique : Maladies [C] - Cancer [C04] (ICTRP)

Intervention under investigation

Nom commercial : TEPADINA
Nom du produit : Thiotepa
Forme pharmaceutique : Poudre pour concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : Thiotepa
Numéro CAS : 52-24-4
Unité de concentration : mg milligrammes
Type de concentration : plage
Numéro de concentration : 15-100

Nom commercial : Vincritine
Nom du produit : Vincristine
Forme pharmaceutique : Solution pour injection/infusion
INN ou INN proposé : Vincristine
Numéro CAS : 57-22-7
Unité de concentration : mg/ml milligrammes/millilitres
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 1-

Nom commercial : Lomustine
Nom du produit : Lomustine
Forme pharmaceutique : Gélule dure
INN ou INN proposé : Lomustine
Numéro CAS : 13010-47-4
Unité de concentration : mg milligrammes
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 10-

Nom du produit : Cyclophosphamide
Forme pharmaceutique : Poudre pour solution à injecter/infuser
INN ou INN proposé : Cyclophosphamide
Numéro CAS : 50-18-0
Unité de concentration : mg milligrammes
Type de concentration : plage
Numéro de concentration : 500-2000

Nom commercial : Temodal
Nom du produit : Temozolomide
Forme pharmaceutique : Gélule dure
INN ou INN proposé : Temozolomide
Numéro CAS : 85622-93-1
Unité de concentration : mg milligrammes
Type de concentration : plage
Numéro de concentration : 5-250

Nom commercial : Carboplatine
Nom du produit : Carboplatine
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : carboplatine
Numéro CAS : 41575-94-4
Unité de concentration : mg/ml milligrammes/millilitres
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 10-

Nom commercial : Cisplatine
Nom du produit : Cisplatine
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : cisplatine
Numéro CAS : 15663-27-1
Unité de concentration : mg/ml milligrammes/millilitres
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 1-

Nom commercial : Lomustine
Nom du produit : Lomustine
Pharmaceut (ICTRP)

Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Trial design
Contrôlé : oui Randomisé : oui Ouvert : oui Simple aveugle : non Double aveugle : non Groupe parallèle : non Croisement : non Autre : non Si contrôlé, spécifiez le comparateur, Autre produit médicinal : oui Placebo : non Autre : oui Autre spécifiez le comparateur : Radiothérapie Nombre de bras de traitement dans l'essai : 5 (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Genre :
Femme : oui
Homme : oui

Critères d'inclusion :
Critères d'inclusion pour l'entrée dans l'essai et R1
?Médulloblastome à haut risque histologiquement prouvé (révisé centralement), avec l'un des sous-types histologiques actuellement définis. La maladie à haut risque est définie comme des patients avec le sous-groupe Sonic Hedgehog (SHH) ou non-SHH/non-wingless-type (WNT) (Groupes 3 et 4) médulloblastome, avec au moins une des caractéristiques de haut risque suivantes :
oMaladie métastatique : Chang Stade M1, M2 et M3.
oMédulloblastome à grande cellule/anaplasique (tel que défini par les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2016)
oPatients avec une tumeur résiduelle significative (> 1,5 cm2) après résection chirurgicale de la tumeur primaire et d'autres facteurs de risque biologique
oPatients avec des tumeurs amplifiées MYC ou MYCN (sauf les tumeurs amplifiées MYCN du Groupe 4 sans autres facteurs de risque élevés)
oPatients avec des tumeurs du sous-groupe SHH portant des mutations somatiques TP53.
?Âge au diagnostic = 3 ans. La date de diagnostic est la date à laquelle la première chirurgie est réalisée.
?Soumission de matériel biologique, y compris des échantillons de tumeurs congelées et du sang, conformément aux schémas nationaux et internationaux pour l'évaluation moléculaire des marqueurs biologiques, et pour les études biologiques associées.
?Aucun traitement antérieur pour le médulloblastome, autre que la chirurgie, à l'exception d'un cycle de chimiothérapie d'induction avec carboplatine et étoposide qui peut être administré avant l'entrée dans l'essai et la randomisation lorsque l'urgence clinique nécessite de commencer le traitement
?Fonction hépatique adéquate définie comme :
oBilirubine totale = 1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) pour l'âge, sauf si le patient est connu pour avoir le syndrome de Gilbert
oALT ou AST < 2,5 X ULN pour l'âge
?Fonction rénale adéquate définie comme créatinine < 1,5 x ULN
?Fonction hématologique adéquate définie comme ANC = 1 x 10^9/L ; plaquettes = 100 x 10^9/L
?Pas de déficit auditif significatif dans au moins une oreille (déficit auditif significatif défini comme Chang grade 3 ou supérieur)
?Médicalement apte à recevoir le traitement du protocole
?Test de grossesse négatif documenté pour les patientes en âge de procréer
?Le patient accepte d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement (patients en âge de procréer)
?Consentement éclairé écrit du patient et/ou des parents/tuteur légal

Critères d'inclusion pour la randomisation 2 (R2)
?Patient entré dans l'essai SIOP-HRMB au moment du diagnostic
?Patient traité avec :
oSoit le bras A (radiothérapie conventionnelle) ou le bras B (HART) dans le cadre de R1


Les sujets de l'essai ont-ils moins de 18 ans ? oui
Nombre de sujets pour cette tranche d'âge : 750
F.1.2 Adultes (18-64 ans) oui
F.1.2.1 Nombre de sujets pour cette tranche d'âge 100
F.1.3 Personnes âgées (>=65 ans) non
F.1.3.1 Nombre de sujets pour cette tranche d'âge 0
(ICTRP)

Critères d'exclusion :
Critères d'exclusion pour l'entrée dans l'essai et la randomisation 1 :
?Patients avec une probabilité prouvée ou élevée d'altération des gènes TP53, APC, PTCH, SUFU, PALB2, BRCA2 ou tout autre défaut de réparation de l'ADN.
?Patients du groupe 4 avec amplification MYCN et aucun autre facteur de risque élevé
?Patients avec un médulloblastome WNT positif pour la mutation ?-caténine, indépendamment des autres facteurs de risque
?Patients avec une tumeur résiduelle significative (> 1,5 cm2) après résection chirurgicale de la tumeur primaire et sans autres facteurs de risque biologique.
?Maladie Chang Stade M4
?Tumeurs du tronc cérébral ou embryonnaires à d'autres sites
?Patients précédemment traités pour une tumeur cérébrale ou tout type de maladie maligne
?Contre-indication médicale à la radiothérapie ou à la chimiothérapie
?Hypersensibilité connue à l'un des traitements ou excipients
?Femmes enceintes ou allaitantes
?Patients qui ne peuvent pas être régulièrement suivis en raison de problèmes psychologiques, sociaux, familiaux, géographiques ou autres
?Patients pour lesquels une non-conformité avec le traitement, les directives de gestion ou la surveillance est attendue.




Primary and secondary end points
Objectif principal : ?Évaluer si le résultat chez les enfants, les jeunes et les adultes atteints de médulloblastome à haut risque (HR-MB) est amélioré par rapport à la thérapie standard pour ceux traités avec ;(i) radiothérapie conventionnelle (une fois par jour)(ii) radiothérapie hyperfractionnée-accélérée (HART), ou (iii) chimiothérapie à forte dose avec thiotepa suivie de radiothérapie conventionnelle.
?Évaluer si le résultat dans le HR-MB est différent pour ceux traités avec deux thérapies de chimiothérapie d'entretien différentes (combinaison standard de quatre médicaments administrée en 8 cycles, alternant entre cisplatine, lomustine et vincristine ; et cyclophosphamide et vincristine ; vs agent unique temozolomide oral sur 6 cycles)
;Objectif secondaire : ?Étudier les effets tardifs du traitement et leur impact sur la qualité de survie (QoS), y compris la fonction neurocognitive, l'atteinte neurologique, l'atteinte endocrine, la fonction audiologique et les tumeurs secondaires.
?Réaliser des études biologiques prospectives complètes dans le HR-MB, avec les objectifs de (i) comprendre la base biologique du HR-MB, (ii) identification et validation des biomarqueurs diagnostiques et pronostiques, et (iii) identification et validation des cibles moléculaires avec un potentiel thérapeutique et des biomarqueurs prédictifs associés.
?Réaliser des études prospectives sur la QoS, la toxicité et la pharmacogénomique dans le but d'explorer les facteurs cliniques, hôtes et tumoraux, ainsi que les variantes génétiques, qui sont liés aux effets secondaires précoces et tardifs du traitement et aux paramètres de survie.
;Points de terminaison primaires : La mesure du résultat primaire est la survie sans événement (EFS).

Un ?événement? est considéré comme toute progression ou rechute de la maladie, tout décès et toute occurrence d'une néoplasie secondaire.

?Récidive? est définie comme l'apparition d'une maladie locale, d'une métastase, ou les deux, après résection complète documentée, ou réponse complète précédente.

?Progression? est définie comme une croissance tumorale > 25% (basée sur la mesure tridimensionnelle sur l'IRM) dans le cas d'une tumeur résiduelle.

?Néoplasie secondaire? est définie comme toute néoplasie diagnostiquée distincte du médulloblastome.
;Moment(s) d'évaluation de ce point de terminaison : La survie sans événement est définie comme le temps écoulé depuis la date de randomisation pour chaque question randomisée respectivement jusqu'à la date de l'événement ; les patients seront censurés à la dernière date vue s'ils sont perdus de vue. (ICTRP)

Points de terminaison secondaires : La survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) sont des mesures de résultats secondaires.
Modèle de rechute
Mesures indirectes et directes de la qualité de survie (QoS)
Toxicité audiologique
Fonction endocrine
Fonction neurologique
Marqueurs tumoraux biologiques ;Moment(s) d'évaluation de ce point de terminaison : La survie globale et la survie sans progression sont définies comme le temps écoulé depuis la date de randomisation jusqu'à la date de décès, de rechute ou de progression pour la PFS ou jusqu'à la date de décès pour l'OS ; les patients seront censurés à la dernière date vue s'ils sont perdus de vue.

Le modèle de rechute est défini comme le temps écoulé depuis la date de la chirurgie et se termine à la date d'apparition de la rechute/progression

Les mesures indirectes et directes de la qualité de survie seront évaluées tout au long de l'essai.

La toxicité audiologique, la fonction endocrine et la fonction neurologique seront évaluées tout au long de l'essai.

Les marqueurs tumoraux biologiques seront évalués à partir d'échantillons prétraitement. (ICTRP)

Registration date
15.09.2021 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
07.03.2022 (ICTRP)

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
Eileen Grimes, siop-hrmb@trials.bham.ac.uk, 01214147581, University of Birmingham (ICTRP)

Secondary trial IDs
RG_18-205,BN3010, 2018-004250-17-GB (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2018-004250-17 (ICTRP)