Studio sul neuroblastoma ad alto rischio di recidiva (HR-NBL) del gruppo europeo neuroblastoma della SIOP (Società Internazionale d’Oncologia Pediatrica).
Descrizione riassuntiva dello studio
Il neuroblastoma ad alto rischio è una malattia tumorale rara che si presenta sotto forma di noduli o di tumori nell’addome o vicino al midollo spinale a livello del torace, del collo o del bacino. In caso di diffusione del cancro in tutto il corpo (metastasi), o se il tumore presenta alcune proprietà biologiche, può essere difficile trattare bambine, bambini e adolescenti. I medici parlano quindi di un neuroblastoma ad alto rischio. I neuroblastomi ad alto rischio rappresentano il maggiore sottogruppo di neuroblastomi. La prognosi di pazienti affetti da questo tipo di neuroblastoma è stata progressivamente migliorata nel corso degli anni grazie a un trattamento che combina chemioterapia, chirurgia e radioterapia. Tuttavia, è sempre necessario cercare di migliorare i risultati per le pazienti e i pazienti. L’obiettivo di questo studio è quindi di definire la migliore strategia terapeutica per aumentare le possibilità di guarigione di pazienti affetti da un neuroblastoma ad alto rischio.
(BASEC)
Intervento studiato
Il programma di terapia comprende quattro fasi. La prima è la fase di induzione che comprende due regimi di chemioterapia: uno corrisponde al trattamento impiegato in Germania (GPOH), l’altro corrisponde al trattamento impiegato negli altri paesi europei (RAPID COJEC). Attualmente non si sa quale sia il trattamento di induzione più efficace e meglio tollerato, cioè quello destinato a ridurre il più possibile il numero di cellule cancerogene. Ecco perché le pazienti e i pazienti vengono randomizzati, il che significa che due gruppi di pazienti simili saranno creati da un computer secondo un principio casuale.
A conclusione della terapia d’induzione, e dopo l’intervento chirurgico per il tumore primario, ci sarà la seconda fase, ovvero quella di consolidamento tramite chemioterapia ad alte dosi. Alle pazienti e ai pazienti con una risposta insufficiente alla terapia di induzione, sarà proposto di sottoporsi a un trattamento intensificato con due medicamenti antitumorali supplementari prima dell’intervento chirurgico.
Per pazienti con una risposta sufficiente alla terapia di induzione, l’obiettivo della fase di consolidamento è di valutare il beneficio di un’intensificazione del consolidamento sulle possibilità di guarigione della/del paziente. A tal fine, al trattamento standard che comprende due medicamenti antitumorali (combinazione busulfan-melfalan), si aggiunge un terzo medicamento, il tiotepa. Per confrontare l’efficacia e la tossicità di questi due trattamenti di chemioterapia ad alte dosi (HDC), le pazienti e i pazienti saranno assegnati in modo casuale a uno o all’altro dei trattamenti (randomizzazione). I pazienti avranno altrettante possibilità di ricevere l’una o l’altra HDC.
Dopo l’intervento chirurgico del tumore, e al termine della fase di consolidamento, la malattia della/del paziente sarà valutata tramite diverse immagini diagnostiche (scansione e/o RM, ecc.). Se le immagini mostrano la persistenza di una parte del tumore, la paziente o il paziente sarà inclusa/o in uno dei due gruppi per confrontare due dosi di radioterapia e così identificarne la dose più efficace:
• un gruppo riceverà la dose standard di radiazioni (21,6 grays);
• l’altro riceverà lo stesso trattamento con un’irradiazione complementare alla dose di 14.4 grays sulla zona residua della malattia.
Un computer determinerà secondo in modo casuale chi riceverà quale trattamento .
In assenza di malattia residua macroscopica, al letto tumorale preoperatorio sarà somministrata la dose standard di radiazioni. La radioterapia rappresenta quindi la terza fase di questo studio ed è sempre effettuata dopo la fase di consolidamento tramite chemioterapia ad alte dosi.
Infine, sarà somministrata una terapia di mantenimento, che comprende acido retinoico e immunoterapia, al fine di eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti. Questo trattamento di mantenimento comporta anche la somministrazione dell’anticorpo monoclonale dinutuximab beta diretto contro le cellule tumorali.
(BASEC)
Malattie studiate
Neuroblastoma ad alto rischio
(BASEC)
Al momento della diagnosi o fino a 21 giorni dopo un ciclo di chemioterapia per pazienti affetti da un neuroblastoma localizzato con amplificazione del gene MYCN. Pazienti di età inferiore a 18 anni al momento della diagnosi. (BASEC)
Criteri di esclusione
Una malattia esistente che non consente il trattamento secondo il protocollo. Gravidanza o allattamento. Partecipazione a un altro studio clinico (BASEC) (BASEC)
Luogo dello studio
Aarau, Basilea, Bellinzona, Berna, Ginevra, Losanna, Luzern, San Gallo, Zurigo
(BASEC)
Sponsor
Sponsor: Gustave Roussy Institute Representative: Swiss Paediatric Oncology Group
(BASEC)
Contatto per ulteriori informazioni sullo studio
Persona di contatto in Svizzera
PD Dr. med. Dr. sc. nat. Raffaele Renella
+41 21 314 14 33
raffaele.renella@clutterchuv.chCHUV, Centre hospitalier universitaire vaudois
(BASEC)
Informazioni generali
IRCCS ?Istituto Giannina Gaslini?
01056362714
raffaele.renella@clutterchuv.ch(ICTRP)
Informazioni scientifiche
IRCCS ?Istituto Giannina Gaslini?
01056362714
raffaele.renella@clutterchuv.ch(ICTRP)
Nome del comitato etico approvante (per studi multicentrici solo il comitato principale)
Commissione d'etica Vaud
(BASEC)
Data di approvazione del comitato etico
02.06.2021
(BASEC)
ID di studio ICTRP
EUCTR2019-001068-31 (ICTRP)
Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
High-Risk Neuroblastoma Study 2 of SIOP-Europa-Neuroblastoma (SIOPEN) (BASEC)
Titolo accademico
Studio sul neuroblastoma ad alto rischio 2 di SIOP-Europa-Neuroblastoma (SIOPEN) - HR-NBL2/SIOPEN (ICTRP)
Titolo pubblico
Studio sul neuroblastoma ad alto rischio (ICTRP)
Malattie studiate
Neuroblastoma ad alto rischio
Versione MedDRA: 20.0Livello: PTCodice di classificazione 10029260Termine: NeuroblastomaClasse d'organo sistema: 10029104 - Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi)
Versione MedDRA: 20.0Livello: LLTCodice di classificazione 10029261Termine: Neuroblastoma NOSClasse d'organo sistema: 10029104 - Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi);Area terapeutica: Malattie [C] - Cancro [C04] (ICTRP)
Intervento studiato
Nome del prodotto: Cisplatino
Codice del prodotto: [Cisplatino]
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: CISPLATINO
Numero CAS: 15663-27-1
Codice sponsor attuale: Cisplatino
Altro nome descrittivo: Cisplatino
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 1-
Nome del prodotto: Vincristina
Codice del prodotto: [Vincristina]
Forma farmaceutica: Soluzione per iniezione
INN o INN proposto: VINCRISTINA
Numero CAS: 57-22-7
Codice sponsor attuale: Vincristina
Altro nome descrittivo: Vincristina
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 1-
Nome del prodotto: Tiotepa
Codice del prodotto: [Tiotepa]
Forma farmaceutica: Polvere per concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: TIOTEPA
Numero CAS: 52-24-4
Codice sponsor attuale: Tiotepa
Altro nome descrittivo: Tiotepa
Unità di concentrazione: mg milligrammi
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 100-
Nome del prodotto: Etoposide
Codice del prodotto: [Etoposide]
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: ETOPOSIDE
Numero CAS: 33419-42-0
Codice sponsor attuale: Etoposide
Altro nome descrittivo: Etoposide
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/millilitro
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 20-
Nome del prodotto: Vindesina
Codice del prodotto: [Vindesina]
Forma farmaceutica: Polvere per soluzione per iniezione
INN o INN proposto: VINDESINA SOLFATO
Numero CAS: 53643-48-4
Codice sponsor attuale: Vindesine
Altro nome descrittivo: Vindesine
Unità di concentrazione: mg milligrammi
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 5-
Nome del prodotto: Carboplatino
Codice del prodotto: [Carboplatino]
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per iniezione/infusione
INN o INN proposto: CARBOPLATINO
Numero CAS (ICTRP)
Tipo di studio
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)
Disegno dello studio
Controllato: sì Randomizzato: sì Aperto: sì Semplice cieco: no Doppio cieco: no Gruppo parallelo: no Cross over: no Altro: no Se controllato, specificare il comparatore, Altro prodotto medicinale: sì Placebo: no Altro: no Numero di bracci di trattamento nello studio: 2 (ICTRP)
Criteri di inclusione/esclusione
Genere:
Femmina: sì
Maschio: sì
Criteri di inclusione:
Criteri di idoneità R-I:
- Diagnosi stabilita di neuroblastoma secondo i criteri modificati del gruppo di rischio neuroblastoma internazionale (INRG) di SIOPEN, neuroblastoma ad alto rischio definito come:
Neuroblastoma stadio M oltre 365 giorni di età alla diagnosi (nessun limite di età superiore) e neuroblastoma stadio Ms di 12-18 mesi, qualsiasi stato MYCN*
o
Neuroblastoma L2, M o Ms con amplificazione MYCN, qualsiasi età
- Nessuna chemioterapia precedente (eccetto un ciclo di Etoposide-Carboplatino)
- Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento.
I pazienti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili e appropriati durante lo studio e per un anno dopo la cessazione del farmaco dello studio. La contraccezione accettabile è definita nelle linee guida CTFG "Raccomandazioni relative alla contraccezione e ai test di gravidanza negli studi clinici" (Allegato 11). Le pazienti che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento.
- Consenso informato scritto per entrare nella randomizzazione R-I da parte del paziente o dei genitori/rappresentante legale, paziente e consenso appropriato all'età.
- Paziente affiliato a un regime di sicurezza sociale o beneficiario dello stesso secondo i requisiti locali.
- I pazienti devono essere in grado e disposti a rispettare le visite e le procedure dello studio secondo il protocollo.
Criteri di idoneità R-HDC:
1) - Neuroblastoma stadio M oltre 365 giorni di età alla diagnosi, qualsiasi stato MYCN, ECCETTO i pazienti con neuroblastoma stadio M o Ms di 12-18 mesi con sole alterazioni cromosomiche numeriche e in risposta metastatica completa al termine dell'induzione: in questo caso, i pazienti subiranno un intervento chirurgico ma non saranno idonei per R-HDC e non potranno proseguire nello studio.
OPPURE
- Neuroblastoma L2, M o Ms con amplificazione MYCN
2) Età < 21 anni
3) Risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) nei siti metastatici:
-Malattia ossea: assorbimento di MIBG (o assorbimento di FDG-PET per tumori non avidi di MIBG) completamente risolto o punteggio SIOPEN = 3 e almeno il 50% di riduzione del punteggio mIBG (o = 3 lesioni ossee e almeno il 50% di riduzione del numero di lesioni ossee avidi di FDG-PET per tumori non avidi di MIBG).
-Malattia del midollo osseo: CR e/o malattia minima (MD) secondo i criteri di risposta del neuroblastoma internazionale [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017].
Altri siti metastatici: risposta completa dopo chemioterapia di induzione +/- chirurgia.
4) Funzione organica e stato di prestazione accettabili
Stato di prestazione = 50%.
Stato ematologico: ANC>0.5x109/L, piastrine > 20x 109/L
Funzione cardiaca: frazione di accorciamento = 28% o frazione di eiezione = 55% tramite ecocardiogramma, nessuna insufficienza cardiaca congestizia clinica. Pressione arteriosa polmonare normale.
Radiografia toracica normale e saturazione di ossigeno.
Assenza di qualsiasi tossicità = grado 3.
5) Cellule staminali raccolte in quantità sufficiente disponibili; minimo richiesto: 6 x 106 cellule CD34+/kg di peso corporeo conservate in 3 frazioni separate.
6) Consenso informato scritto, compreso l'accordo del paziente o dei genitori/rappresentante legale per i minori, per entrare nella randomizzazione R-HDC.
7) Paziente affiliato a un regime di sicurezza sociale o beneficiario dello stesso secondo i requisiti locali.
8) I pazienti devono essere in grado e disposti a rispettare le visite e le procedure dello studio secondo il protocollo.
R-RTx se i seguenti criteri sono soddisfatti:
1) Nessuna evidenza di progressione della malattia dopo HDC/ASCR.
2) Intervallo tra l'ultima ASCR e l'inizio della radioterapia tra 60 e 90 giorni.
3) Stato di prestazione maggiore o uguale a 50%.
4) Stato ematologico: ANC >0.5x109/L, piastrine > 20x109/L.
5) Scritto in (ICTRP)
Criteri di esclusione:
Criteri di non inclusione specifici per la randomizzazione R-I (RAPID COJEC/GPOH) :
1) Ostruzione del deflusso urinario
2) aritmia severa, insufficienza cardiaca, infarto cardiaco precedente, malattia cardiaca infiammatoria acuta
3) neuropatia periferica severa
4) forma demielinizzante della sindrome di Charcot-Marie-Tooth
5) compromissione uditiva
6) Uso profilattico concomitante di fenitoina
7) malattia cardiorespiratoria che controindica l'iperidratazione
Criteri di non inclusione comuni a tutte le randomizzazioni (R-I, R-HDC e R-RTx):
1) Qualsiasi risposta negativa riguardo ai criteri di inclusione di R-I o R-HDC o R-RTx renderà il paziente non idoneo per la randomizzazione della fase di terapia corrispondente. Tuttavia, questi pazienti possono rimanere nello studio e essere considerati per ricevere il trattamento standard della fase di terapia rispettiva e possono essere potenzialmente idonei per successivi randomizzazioni.
2) Funzione epatica: Alanina aminotransferasi (ALT) > 3,0 x ULN e bilirubina ematica > 1,5 x ULN (tossicità = grado 2). In caso di tossicità = grado 2, contattare il coordinatore dello studio principale nazionale per discutere la fattibilità.
3) Funzione renale: Clearance della creatinina e/o GFR < 60 ml/min/1,73m? (tossicità = grado 2). Se GFR < 60ml/min/1,73m?, contattare il principale investigatore nazionale per discutere la fattibilità.
4) Dispnea a riposo e/o ossimetria a impulsi <95% in aria.
5) Qualsiasi malattia intercorrenza non controllata o infezione che, secondo l'opinione dell'investigatore, comprometterebbe la partecipazione allo studio.
6) Paziente sotto tutela o privato della propria libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il proprio consenso.
7) Partecipazione a un altro studio clinico con un IMP durante il trattamento dello studio.
8) Uso concomitante con il vaccino contro la febbre gialla e con vaccini vivi o batterici.
9) Paziente allergico a noccioline o soia.
10) Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o ostruzione intestinale.
11) Donne in gravidanza o in allattamento.
12) Nota ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno degli eccipienti dei farmaci dello studio.
13) Uso concomitante con Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum).
Endpoint primari e secondari
Obiettivo principale: R-I:
Confronto del tasso di EFS di 2 regimi di induzione, GPOH e RAPID COJEC, in pazienti con neuroblastoma ad alto rischio.
R-HDC:
Confronto del tasso di EFS di HDC singolo con busulfan e melphalan (Bu-Mel) rispetto a HDC tandem con Thiotepa seguito da Bu-Mel in pazienti con neuroblastoma ad alto rischio.
R-RTx:
Confronto del tasso di EFS di radioterapia di 21,6 Gy sul letto tumorale preoperatorio rispetto a 21,6 Gy di radioterapia e un potenziamento sequenziale fino a 36 Gy sul tumore residuo in pazienti con malattia residua macroscopica dopo HDC e chirurgia.;Obiettivo secondario: Descrivere l'EFS e l'OS dalla data di randomizzazione dell'intera coorte
Descrivere l'effetto dei regimi di induzione RAPID COJEC e GPOH sulla malattia metastatica durante e dopo la fine dell'induzione
Valutare la correlazione della risposta della malattia metastatica durante e dopo l'induzione con la sopravvivenza (EFS e OS)
Descrivere l'effetto di HDC con Bu-Mel rispetto a Thiotepa+Bu-Mel su PFS e OS
Descrivere e confrontare la tossicità associata alla terapia di induzione RAPID COJEC e GPOH
Descrivere e confrontare le tossicità acute e a lungo termine di entrambi i bracci HDC
Descrivere le tossicità a lungo termine di dinutuximab bet
Indagare la relazione tra la qualità della resezione chirurgica del tumore primario, il controllo locale e la sopravvivenza
Indagare l'impatto della dose di radioterapia sul tasso di recidiva locale
Raccogliere dati su biomarcatori circolanti selezionati, caratteristiche biologiche e genomiche per determinare e confrontare l'effetto di questi sulla risposta al trattamento, EFS, incidenza di recidiva/progressione e OS;Punti finali primari: R-I: EFS a 3 anni dalla data di randomizzazione R-I
R-HDC: EFS a 3 anni dalla data di randomizzazione R-HDC
R-RTx: EFS a 3 anni dalla data di randomizzazione RTx;Punti di valutazione di questo punto finale: 3 anni (ICTRP)
Punti finali secondari: Per l'intera popolazione di neuroblastoma ad alto rischio:
- EFS, PFS e OS a 3 e 5 anni calcolati dalla data di randomizzazione
Per ciascuna fase di trattamento:
- EFS a 5 anni, PFS e OS a 3 e 5 anni calcolati dalla data di
randomizzazione
- Incidenza cumulativa di recidiva/progressione
- Incidenza cumulativa di mortalità correlata al trattamento e di mortalità correlata alla malattia
- Risposta complessiva secondo i nuovi criteri di risposta INRG [Park JR, JCO
2017] (incluso il tumore primario dopo induzione), risposta scheletrica su
MIBG, risposta del midollo osseo, controllo locale
- Tossicità correlata alla terapia;Punti di valutazione di questo punto finale: 5 anni (ICTRP)
Data di registrazione
04.06.2021 (ICTRP)
Inclusione del primo partecipante
19.04.2021 (ICTRP)
Sponsor secondari
non disponibile
Contatti aggiuntivi
Coordinatore Nazionale, albertogaraventa@gaslini.org, 01056362714, IRCCS ?Istituto Giannina Gaslini? (ICTRP)
ID secondari
HR-NBL2/SIOPEN, 2019-001068-31-FR (ICTRP)
Risultati-Dati individuali dei partecipanti
non disponibile
Ulteriori informazioni sullo studio
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2019-001068-31 (ICTRP)
Risultati dello studio
Riepilogo dei risultati
non disponibile
Link ai risultati nel registro primario
non disponibile