HR-NBL2: High-risk neuroblastoma study 2.0 of SIOP-Europe-Neuroblastoma/SIOPEN

Australia, Austria, Belgium, Croatia, Czech Republic, Czechia, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Hong Kong, Hungary, Israel, Italy, Lithuania, Netherlands, New Zealand, Norway, Poland, Portugal, Serbia, Slovakia, Slovenia, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom, Uruguay (ICTRP)

ICTRP Trial ID
EUCTR2019-001068-31 (ICTRP)

Official title (approved by ethics committee)
High-Risk Neuroblastoma Study 2 of SIOP-Europa-Neuroblastoma (SIOPEN) (BASEC)

Academic title
Étude sur le neuroblastome à haut risque 2 de SIOP-Europa-Neuroblastome (SIOPEN) - HR-NBL2/SIOPEN (ICTRP)

Public title
Étude sur le neuroblastome à haut risque (ICTRP)

Disease under investigation
Neuroblastome à haut risque
Version MedDRA : 20.0Niveau : PTCode de classification 10029260Terme : NeuroblastomeClasse d'organe système : 10029104 - Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes)
Version MedDRA : 20.0Niveau : LLTCode de classification 10029261Terme : Neuroblastome NOSClasse d'organe système : 10029104 - Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes);Domaine thérapeutique : Maladies [C] - Cancer [C04] (ICTRP)

Intervention under investigation

Nom du produit : Cisplatino
Code du produit : [Cisplatino]
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : CISPLATINO
Numéro CAS : 15663-27-1
Code du sponsor actuel : Cisplatino
Autre nom descriptif : Cisplatine
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 1-

Nom du produit : Vincristina
Code du produit : [Vincristina]
Forme pharmaceutique : Solution injectable
INN ou INN proposé : VINCRISTINA
Numéro CAS : 57-22-7
Code du sponsor actuel : Vincristine
Autre nom descriptif : Vincristine
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 1-

Nom du produit : Tiotepa
Code du produit : [Tiotepa]
Forme pharmaceutique : Poudre pour concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : TIOTEPA
Numéro CAS : 52-24-4
Code du sponsor actuel : Thiotepa
Autre nom descriptif : Thiotepa
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 100-

Nom du produit : Etoposide
Code du produit : [Etoposide]
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution à infuser
INN ou INN proposé : ETOPOSIDE
Numéro CAS : 33419-42-0
Code du sponsor actuel : Etoposide
Autre nom descriptif : Etoposide
Unité de concentration : mg/ml milligramme(s)/millilitre
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 20-

Nom du produit : Vindesina
Code du produit : [Vindesina]
Forme pharmaceutique : Poudre pour solution injectable
INN ou INN proposé : VINDESINA SOLFATO
Numéro CAS : 53643-48-4
Code du sponsor actuel : Vindesine
Autre nom descriptif : Vindesine
Unité de concentration : mg milligramme(s)
Type de concentration : égal
Numéro de concentration : 5-

Nom du produit : Carboplatino
Code du produit : [Carboplatino]
Forme pharmaceutique : Concentré pour solution injectable/infusion
INN ou INN proposé : CARBOPLATINO
Numéro CAS (ICTRP)

Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Trial design
Contrôlé : oui Randomisé : oui Ouvert : oui Simple aveugle : non Double aveugle : non Groupe parallèle : non Croisement : non Autre : non Si contrôlé, spécifiez le comparateur, Autre produit médicinal : oui Placebo : non Autre : non Nombre de bras de traitement dans l'essai : 2 (ICTRP)

Inclusion/Exclusion criteria
Genre :
Femme : oui
Homme : oui

Critères d'inclusion :
Critères d'éligibilité R-I :
- Diagnostic établi de neuroblastome selon les critères modifiés du groupe de risque neuroblastome international (INRG) de SIOPEN, neuroblastome à haut risque défini comme :
Neuroblastome stade M âgé de plus de 365 jours au moment du diagnostic (pas de limite d'âge supérieure) et neuroblastome stade Ms âgé de 12 à 18 mois, tout statut MYCN*
ou
Neuroblastome L2, M ou Ms avec amplification MYCN, tout âge
- Pas de chimiothérapie antérieure (sauf un cycle d'Etoposide-Carboplatine)
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement.
Les patientes sexuellement actives doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables et appropriées pendant l'étude et pendant un an après l'arrêt du médicament de l'étude. La contraception acceptable est définie dans les directives CTFG "Recommandations concernant la contraception et les tests de grossesse dans les essais cliniques" (Annexe 11). Les patientes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.
- Consentement éclairé écrit pour entrer dans la randomisation R-I du patient ou des parents/représentant légal, du patient et du consentement approprié à l'âge.
- Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.
- Les patients doivent être capables et disposés à se conformer aux visites et procédures de l'étude selon le protocole.

Critères d'éligibilité R-HDC :
1) - Neuroblastome stade M âgé de plus de 365 jours au moment du diagnostic, tout statut MYCN, SAUF les patients avec neuroblastome stade M ou Ms âgés de 12 à 18 mois avec des altérations chromosomiques numériques uniquement, et en réponse métastatique complète à la fin de l'induction : dans ce cas, les patients subiront une intervention chirurgicale mais ne seront pas éligibles pour R-HDC et ne pourront pas poursuivre l'essai.
OU
- Neuroblastome L2, M ou Ms avec amplification MYCN
2) Âge < 21 ans
3) Réponse complète (CR) ou réponse partielle (PR) sur les sites métastatiques :
- Maladie osseuse : absorption de MIBG (ou absorption de FDG-PET pour les tumeurs non avides de MIBG) complètement résolue ou score SIOPEN = 3 et au moins 50 % de réduction du score mIBG (ou = 3 lésions osseuses et au moins 50 % de réduction du nombre de lésions osseuses avides de FDG-PET pour les tumeurs non avides de MIBG).
- Maladie de la moelle osseuse : CR et/ou maladie minimale (MD) selon les critères de réponse du neuroblastome international [Park JR, JCO 2017 ; Burchill S, Cancer 2017].
Autres sites métastatiques : réponse complète après chimiothérapie d'induction +/- chirurgie.
4) Fonction organique et statut de performance acceptables
Statut de performance = 50 %.
Statut hématologique : ANC>0.5x109/L, plaquettes > 20x 109/L
Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement = 28 % ou fraction d'éjection = 55 % par échocardiogramme, pas d'insuffisance cardiaque congestive clinique. Pression artérielle pulmonaire normale.
Radiographie thoracique normale et saturation en oxygène.
Absence de toute toxicité = grade 3.
5) Cellules souches collectées en quantité suffisante disponibles ; minimum requis : 6 x 106 cellules CD34+/kg de poids corporel stockées en 3 fractions séparées.
6) Consentement éclairé écrit, y compris l'accord du patient ou des parents/représentants légaux pour les mineurs, pour entrer dans la randomisation R-HDC.
7) Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.
8) Les patients doivent être capables et disposés à se conformer aux visites et procédures de l'étude selon le protocole.

R-RTx si les critères suivants sont remplis :
1) Pas de preuve de progression de la maladie après HDC/ASCR.
2) Intervalle entre la dernière ASCR et le début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours.
3) Statut de performance supérieur ou égal à 50 %.
4) Statut hématologique : ANC >0.5x109/L, plaquettes > 20x109/L.
5) Écrit dans (ICTRP)

Critères d'exclusion :
Critères de non-inclusion spécifiques à la randomisation R-I (RAPID COJEC/GPOH) :
1) Obstruction de l'écoulement urinaire
2) arythmie sévère, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde antérieur, maladie cardiaque inflammatoire aiguë
3) neuropathie périphérique sévère
4) forme démyélinisante du syndrome de Charcot-Marie-Tooth
5) déficience auditive
6) Utilisation prophylactique concomitante de phénytoïne
7) maladie cardiorespiratoire qui contre-indique l'hyperhydratation

Critères de non-inclusion communs à toutes les randomisations (R-I, R-HDC et R-RTx) :
1) Toute réponse négative concernant les critères d'inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx rendra le patient inéligible pour la randomisation de phase de thérapie correspondante. Cependant, ces patients peuvent rester dans l'étude et être considérés pour recevoir le traitement standard de la phase de thérapie respective, et peuvent potentiellement être éligibles pour des randomisations ultérieures.
2) Fonction hépatique : Alanine aminotransférase (ALT) > 3,0 x ULN et bilirubine sanguine > 1,5 x ULN (toxicité = grade 2). En cas de toxicité = grade 2, appelez le coordinateur d'étude principal national pour discuter de la faisabilité.
3) Fonction rénale : Clairance de la créatinine et/ou DFG < 60 ml/min/1,73m? (toxicité = grade 2). Si DFG < 60ml/min/1,73m?, appelez le principal investigateur national pour discuter de la faisabilité.
4) Dyspnée au repos et/ou oxymétrie de pouls <95 % dans l'air.
5) Toute maladie intercurrente non contrôlée ou infection qui, selon l'opinion de l'investigateur, nuirait à la participation à l'étude.
6) Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.
7) Participation à une autre étude clinique avec un IMP pendant le traitement de l'étude.
8) Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune et avec des vaccins vivants ou bactériens.
9) Patient allergique aux arachides ou au soja.
10) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou obstruction intestinale.
11) Femmes enceintes ou allaitantes.
12) Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients des médicaments de l'étude.
13) Utilisation concomitante avec le millepertuis (Hypericum Perforatum).


Primary and secondary end points
Objectif principal : R-I :
Comparaison du taux d'EFS de 2 régimes d'induction, GPOH et RAPID COJEC, chez les patients atteints de neuroblastome à haut risque.
R-HDC :
Comparaison du taux d'EFS de HDC unique avec busulfan et melphalan (Bu-Mel) par rapport à HDC en tandem avec Thiotepa suivi de Bu-Mel chez les patients atteints de neuroblastome à haut risque.
R-RTx :
Comparaison du taux d'EFS de radiothérapie de 21,6 Gy sur le lit tumoral préopératoire par rapport à 21,6 Gy de radiothérapie et un boost séquentiel jusqu'à 36 Gy sur la tumeur résiduelle chez les patients avec maladie résiduelle macroscopique après HDC et chirurgie.;Objectif secondaire : Décrire l'EFS et l'OS à partir de la date de randomisation de l'ensemble de la cohorte
Décrire l'effet des régimes d'induction RAPID COJEC et GPOH sur la maladie métastatique pendant et après la fin de l'induction
Évaluer la corrélation de la réponse de la maladie métastatique pendant et après l'induction avec la survie (EFS et OS)
Décrire l'effet de HDC avec Bu-Mel par rapport à Thiotepa+Bu-Mel sur PFS et OS
Décrire et comparer la toxicité associée à la thérapie d'induction RAPID COJEC et GPOH
Décrire et comparer les toxicités aiguës et à long terme des deux bras HDC
Décrire les toxicités à long terme de dinutuximab bet
Étudier la relation entre la qualité de la résection chirurgicale de la tumeur primaire, le contrôle local et la survie
Étudier l'impact de la dose de radiothérapie sur le taux de rechute locale
Collecter des données sur des biomarqueurs circulants sélectionnés, des caractéristiques biologiques et génomiques pour déterminer et comparer l'effet de ceux-ci sur la réponse au traitement, l'EFS, l'incidence de rechute/progression et l'OS ;Points d'issue primaire : R-I : EFS à 3 ans à partir de la date de randomisation R-I
R-HDC : EFS à 3 ans à partir de la date de randomisation R-HDC
R-RTx : EFS à 3 ans à partir de la date de randomisation RTx ;Points d'évaluation de ce point d'issue : 3 ans (ICTRP)

Points d'issue secondaires : Pour l'ensemble de la population de neuroblastome à haut risque :
- EFS, PFS et OS à 3 et 5 ans calculés à partir de la date de randomisation
Pour chaque phase de traitement :
- EFS à 5 ans, PFS et OS à 3 et 5 ans calculés à partir de la date de
randomisation
- Incidence cumulée de rechute/progression
- Incidence cumulée de mortalité liée au traitement et de mortalité liée à la maladie
- Réponse globale selon les nouveaux critères de réponse INRG [Park JR, JCO
2017] (y compris la tumeur primaire après induction), réponse squelettique sur
MIBG, réponse de la moelle osseuse, contrôle local
- Toxicité liée à la thérapie ;Points d'évaluation de ce point d'issue : 5 ans (ICTRP)

Registration date
04.06.2021 (ICTRP)

Incorporation of the first participant
19.04.2021 (ICTRP)

Secondary sponsors
not available

Additional contacts
Coordinatore Nazionale, albertogaraventa@gaslini.org, 01056362714, IRCCS ?Istituto Giannina Gaslini? (ICTRP)

Secondary trial IDs
HR-NBL2/SIOPEN, 2019-001068-31-FR (ICTRP)

Results-Individual Participant Data (IPD)
not available

Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2019-001068-31 (ICTRP)