Eine randomisierte klinische Phase-III-Studie für Kinder und Jugendliche mit einem Nephroblastom im Stadium IV der Arbeitsgruppe für Nierentumore der Internationalen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (SIOP – RTSG)

Stadium-IV-Nierentumoren im Kindesalter;Therapeutisches Gebiet: Krankheiten [C] - Krebs [C04]

(ICTRP)

Handelsname: Cosmegen
Produktname: D-Aktinomycin
Pharmazeutische Form: Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Dactinomycin
CAS-Nummer: 50-76-0
Weitere beschreibende Bezeichnung: DACTINOMYCIN

Handelsname: Paraplatin
Produktname: Carboplatin
Produktcode: L01XA02
Pharmazeutische Form: Konzentration zur Herstellung einer Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Carboplatin
CAS-Nummer: 41575-94-4
Weitere beschreibende Bezeichnung: CARBOPLATIN

Handelsname: Adriamycin
Produktname: Doxorubicin
Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: DOXORUBICIN
CAS-Nummer: 23214-92-8

Handelsname: VP-16
Produktname: Etoposid
Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: Etoposid
CAS-Nummer: 33419-42-0
Weitere beschreibende Bezeichnung: ETOPOSIDE

Handelsname: Oncovin
Produktname: Vincristin
Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: VINCRISTINE
CAS-Nummer: 57-22-7

(ICTRP)

Kontrolliert: ja Randomisiert: ja Offen: ja Einfach verblindet: nein Doppelblind: nein Parallelgruppe: nein Kreuzübertragungsstudie: nein Andere: nein Wenn kontrolliert, spezifizieren Sie den Vergleich, anderes Arzneimittel: ja Placebo: nein Andere: nein Anzahl der Behandlungsarme in der Studie: 2

(ICTRP)

Geschlecht:
Weiblich: ja
Männlich: ja

Einschlusskriterien:

• Kinder <18 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose und >3 Monate
• Patienten mit metastasiertem Nierentumor bei der Erstdiagnose, die mindestens einen umschriebenen, nicht verkalkten (pulmonalen) Knoten (oder andere Läsionen, die stark verdächtig auf Metastasen sind, gemäß den Kriterien für metastatische Erkrankungen) =3 mm, bestimmt durch CT des Brustkorbs und CT/MRT des Abdomens (für radiologische Details siehe Abschnitt 12.8).
• Metastasierter Nierentumor im Kindesalter muss durch eine zentrale Überprüfung bestätigt werden.
• Unterzeichnete Einwilligungserklärung(en) vor Studienbeginn gemäß nationalen Richtlinien und GCP-Richtlinien
• Verstehen und freiwillig Zustimmung (Probanden und, wenn zutreffend, Eltern/gesetzliche Vertreter) zur ICF vor Durchführung von studienbezogenen Bewertungen/Verfahren
• In der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
• Keine bestehende und laufende Herzfunktionsstörung (Insuffizienz, bösartige Arrhythmien)
• Keine bestehende und laufende Leberfunktionsstörung, die nicht durch Substitution kontrollierbar ist Sind die Studienteilnehmer unter 18? ja Anzahl der Probanden in dieser Altersgruppe: 406 F.1.2 Erwachsene (18-64 Jahre) nein F.1.2.1 Anzahl der Probanden in dieser Altersgruppe F.1.3 Senioren (>=65 Jahre) nein F.1.3.1 Anzahl der Probanden in dieser Altersgruppe

(ICTRP)

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, bis zwei Jahre nach der Behandlung verfolgt zu werden
• Andere Chemotherapie vor der Einschreibung
• Patient und/oder Eltern/gesetzliche Vertreter haben die Randomisierung abgelehnt
• Primäre Nephrektomie
• Histologie, die nicht Nephroblastom ist, wenn durch eine sofortige Tumorbiopsie/Nadelbiopsie bestätigt
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Fruchtbare Frauen mit Fortpflanzungspotential und fruchtbare männliche Probanden, die sich weigern, hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden
• Behandlung mit einem investigativen Mittel in einer klinischen Studie innerhalb der letzten 4 Wochen
• Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder anderen Hilfsstoffen, die in den in der Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SmPC) oder im Investigator's Brochure (IB) aufgeführten investigativen Arzneimitteln enthalten sind.
• Unwilligkeit, angemessene unterstützende Maßnahmen zu befolgen, einschließlich Transfusion von Blutprodukten, wenn medizinisch notwendig
• Unfähigkeit, Chemotherapie gemäß dem Protokoll zu erhalten, dies gilt insbesondere für: a. akutes Nierenversagen, das eine Dialysebehandlung erfordert b. Bestehende periphere Neuropathie
• Aktive, unkontrollierte lebensbedrohliche Infektion (z.B. akute Hepatitis, Pneumonie, AIDS, Varizellen)
• Bekannte chromosomale Instabilität/-anfälligkeit (z.B. Fanconi-Anämie, Nijmegen-Bruch-Syndrom)
• Teilnahme an anderen interventionellen Studien (Registrierung in beobachtenden nicht-interventionellen Studien ist akzeptabel)
• Alter zu Beginn der Behandlung <3 Monate oder >18 Jahre
• Jede andere medizinische Bedingung, die mit der Protokollbehandlung unvereinbar ist

(ICTRP)

Hauptziel: Bestimmung der Nichtunterlegenheit von 6 Wochen VCE gegenüber VAD in der Gesamtmetastasenreaktionsrate (MetRR) bei neu diagnostiziertem Stadium 4 WT. Die MetRR umfasst die pulmonale Reaktionsrate (PRR) und die Reaktionsrate auf nicht-pulmonale Metastasen (NPRR).;Sekundärziel: - akute Toxizität der präoperativen Chemotherapie

• histologische Zusammensetzung und lokale Stadienverteilung des Primärtumors
• Tumorvolumenreduktion
• EFS und OS nach 2 und 5 Jahren
• kurz- und langfristige Effekte
• Rolle der molekularen Marker
• Bewertung und Überprüfung der in der Verwendung von pulmonalen Metastasen geltenden Standardbildkriterien
• Untersuchung der bildgebenden Merkmale von Lungenmetastasen in der routinemäßigen Brustbildgebung in Korrelation mit dem Ergebnis;Primäre Endpunkte: Prozentsatz der Patienten mit radiologischer kompletter Reaktion (CR) von Metastasen und/oder sehr guter partieller Reaktion (VGPR) von Lungenmetastasen bei Nierentumoren im Kindesalter nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie (Abschnitt 12.5 für Definitionen der metastatischen Reaktion);Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: 6 Wochen nach Beginn der präoperativen Chemotherapie des letzten Patienten

(ICTRP)

Sekundäre Endpunkte: - Radiologische Reaktion auf die präoperative Behandlung:
Bewertung der metastatischen Reaktion:

• Prozentsatz der Patienten nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie, die nach der Operation eine CR von Metastasen zum Zeitpunkt der Nephrektomie erreichen
• Prozentsatz der Patienten mit kompletter Reaktion +/- VGPR von (pulmonalen) Metastasen des Nephroblastoms nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie + 9 Wochen adjuvanter Chemotherapie.
• Prozentsatz der Patienten mit kompletter Reaktion +/- VGPR von (pulmonalen) Metastasen des Nephroblastoms nach präoperativer Chemotherapie + 9 Wochen adjuvanter Chemotherapie + Metastasektomie
• Prozentsatz der Patienten mit verbleibender metastatischer Erkrankung nach der Operation, die eine CR in Woche 9 der adjuvanten Chemotherapie erreichen
• Prozentsatz der Patienten mit kompletter Reaktion +/- VGPR von (pulmonalen) Metastasen des Nephroblastoms am Ende der adjuvanten Chemotherapie ? Metastasektomie ? RT
• Prozentsatz der Patienten mit radiologischer kompletter Reaktion (CR) von Metastasen oder sehr guter partieller Reaktion (VGPR) von Lungenmetastasen des Nephroblastoms nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie von Patienten mit verbleibender metastatischer Erkrankung nach der Operation, die eine CR in Woche 9 der adjuvanten Chemotherapie erreichen
• Primäre Tumorvolumenverkleinerung nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie
• Primäre Tumorvolumen nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie
• Anzahl der Metastasen bei der Diagnose und nach der präoperativen Behandlung
• Maximale Durchmesser der größten Metastasen bei der Diagnose und nach der präoperativen Behandlung
• Histologische & molekulare Reaktion auf die präoperative Behandlung:
• Stadienverteilung des lokalen Tumors
• Histologischer Subtyp des lokalen Tumors (LR, IR, HR)
• Histologischer Subtyp der resezierten Knoten/Metastasen (LR, IR, HR)
• Prozentsatz des Blastem und des blastemalen Restvolumens im lokalen Tumor
• Prozentsatz der Patienten mit <10 ml blastemalem Restvolumen in resezierten Nephroblastomen nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie
• Prozentsatz der Nekrose im lokalen Tumor
• Prozentsatz der Patienten mit kompletter Nekrose in resezierten Knoten
• Prozentsatz der Patienten mit 1q-Gewinn, die in CR/VGPR in beiden Armen sind.
• Behandlungsbelastung, Komplikationen, Nebenwirkungen und Toxizität:
• Prozentsatz der Patienten, die in der ersten Linie eine pulmonale Strahlentherapie benötigen
• Prozentsatz der Patienten, die während der präoperativen Behandlung einen Anstieg von Grad 3 oder 4 ALAT oder Bilirubin erleiden
• Prozentsatz der Patienten, die während der präoperativen Behandlung gemäß EBMT-Kriterien [48] an SOS leiden
• Prozentsatz der Patienten, die während der präoperativen Chemotherapie eine Toxizität von Grad 4 oder Grad 5 erleiden.
• Gesamtdauer der präoperativen Behandlung pro Arm, bestimmt als Intervall D1 ? Datum der Nephrektomie
• Verzögerung im Zeitpunkt der Nephrektomie: % der Patienten mit mehr als 8 Wochen seit Beginn der präoperativen Chemotherapie aufgrund von Toxizität
• Prozentsatz der (peri-)operativen Komplikationen (Blutungen, Ruptur, Thromboembolie)
• Ergebnis:
• Ereignisfreies Überleben nach 2 und 5 Jahren für die gesamte Kohorte und gemäß Studienarm (VAD/VCE) und gemäß 1qGain
• Gesamtüberleben nach 2 und 5 Jahren für die gesamte Kohorte und gemäß Studienarm (VAD/VCE) und gemäß 1qGain ;Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: nach der Operation (6 Wochen), 9 Wochen nach Beginn der postoperativen Behandlung (sofern zutreffend), am Ende der Gesamtbehandlung, 2 Jahre und 5 Jahre (sofern zutreffend)

(ICTRP)