Eine randomisierte klinische Phase-III-Studie für Kinder und Jugendliche mit einem Nephroblastom im Stadium IV der Arbeitsgruppe für Nierentumore der Internationalen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (SIOP – RTSG)
Summary description of the study
Die derzeitige Standardtherapie für Kinder und Jugendliche mit einem Nierentumor mit Metastasen umfasst eine kurze Chemotherapie, eine anschliessende Operation des Nierentumors und eventuell der Metastasen, sowie eine längere Chemotherapie nach der Operation. Einige Patientinnen und Patienten benötigen zusätzlich eine Strahlentherapie.
In dieser Studie werden zwei verschiedene Arten der Chemotherapie vor der Operation verglichen. Beide Therapien sind als sehr wirksam bekannt und schon lange bei Kindern und Jugendlichen mit Krebs in Gebrauch. Sie unterscheiden sich allerdings in ihren Nebenwirkungen. Die bisher bekannten Informationen haben gezeigt, dass die derzeitige Standardtherapie gelegentlich schwere, lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursacht. Deshalb wird untersucht, ob die Vergleichstherapie, bei der Nebenwirkungen weniger häufig und weniger schwerwiegend auftreten, die Krankheit gleich gut heilen kann wie die Standardtherapie. Das Hauptziel der Studie ist somit, die möglichst wirksamste Behandlung vor der Operation mit den geringsten Nebenwirkungen zu bestimmen.
(BASEC)
Intervention under investigation
In einem ersten Schritt werden die radiologischen Aufnahmen (z.B. Ultraschall und MRI Bilder) der Patientinnen und Patienten zu einer Fachperson geschickt, welche die Existenz von Metastasen außerhalb des Nierentumors prüft. Nachdem die Fachperson die Diagnose bestätigt hat, beginnt die erste Chemotherapie. Die derzeitige Standardtherapie besteht aus den drei Medikamenten Actinomycin D, Vincristin und Doxorubicin und wird kurz ‘VAD’ genannt. Die Vergleichstherapie besteht aus den drei Medikamenten Vincristin, Carboplatin und Etoposid und wird mit ‘VCE’ abgekürzt. Beide Chemotherapien dauern sechs Wochen. Da zurzeit nicht bekannt ist, welche Behandlung für Kinder und Jugendliche mit einem Nierentumor besser ist, entscheidet ein Computer zufällig, welche Patientinnen und Patienten welche Therapie erhalten.
Die weitere Behandlung nach Abschluss der Studientherapie umfasst die Operation des Tumors und eventuell der Metastasen, gefolgt von einer weiteren Chemotherapie und möglicherweise einer Bestrahlung. Die gesamte weitere Behandlung dauert circa 30 Wochen und ist nicht Teil der Studie SIOP Randomet 2017. Den behandelnden Ärztinnen und Ärzten von Studienteilnehmern stehen aber weiter die Erfahrung und das Wissen von Referenzstrahlentherapeuten, Referenzchirurgen und der internationalen Studienleitung zur Verfügung, die Einblick in die Behandlung vieler Kinder mit dieser Erkrankung haben. Zudem werden Proben des operierten Tumors von einem erfahrenen Referenzpathologen im Labor untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchung können sowohl auf die Wahl der weiteren Chemotherapie, als auch auf die Entscheidung für oder gegen eine Bestrahlung einen wichtigen Einfluss haben.
Nach Abschluss der gesamten Behandlung werden die Patientinnen und Patienten für mindestens zwei Jahre auf Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit und späte Nebenwirkungen überwacht. In Begleitprojekten soll ferner untersucht werden, ob neue klinische und molekulare Eigenschaften des Tumors entdeckt werden können, die eine weitere Verbesserung der Therapie ermöglichen.
(BASEC)
Disease under investigation
Nierentumor mit Metastasen (Stadium IV)
(BASEC)
Erste Diagnose eines Nierentumors mit Metastasen
Patientinnen und Patienten älter als drei Monate und jünger als 18 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose
(BASEC)
Exclusion criteria
Zweijährige Nachbeobachtung nach Therapieabschluss nicht möglich
Bereits erhaltene Chemotherapie oder operative Nierenentfernung vor Studienbeginn
(BASEC)
Trial sites
Aarau, Basel, Bellinzona, Bern, Geneva, Lausanne, Luzern, St. Gallen, Zurich
(BASEC)
Sponsor
Sponsor: Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie GPOH gGmbH Sponsor representative: Swiss Paediatric Oncology Group
(BASEC)
Contact
Contact Person Switzerland
Prof. Dr. med. Rhoikos Furtwängler
+41 31 664 39 13
rhoikos.furtwaengler@clutterinsel.chInselspital Bern
(BASEC)
Name of the authorising ethics committee (for multicentre studies, only the lead committee)
Ethics Committee Zurich
(BASEC)
Date of authorisation
02.03.2021
(BASEC)
ICTRP Trial ID
EUCTR2018-000533-13 (ICTRP)
Official title (approved by ethics committee)
SIOP RANDOMET 2017: Randomized multi-centre open-label non-inferiority phase 3 clinical trial for patients with a stage IV childhood renal tumour comparing upfront Vincristine, Actinomycin D and Doxorubicin (VAD, standard arm) with upfront Vincristine, Carboplatin and Etoposide (VCE, experimental arm) (BASEC)
Academic title
Randomisierte multizentrische offene Phase-3-Studie zur Nichtunterlegenheit für Patienten mit einem Stadium-IV-Nierentumor im Kindesalter, die Vincristin, Actinomycin-D und Doxorubicin (VAD, Standardarm) mit Vincristin, Carboplatin und Etoposid (VCE, experimenteller Arm) vergleichen (ICTRP)
Public title
Randomisierte Phase-3-Studie für Patienten mit metastasiertem Nierentumor im Kindesalter (ICTRP)
Disease under investigation
Stadium-IV-Nierentumoren im Kindesalter;Therapeutisches Gebiet: Krankheiten [C] - Krebs [C04]
(ICTRP)
Intervention under investigation
Handelsname: Cosmegen
Produktname: D-Aktinomycin
Pharmazeutische Form: Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Dactinomycin
CAS-Nummer: 50-76-0
Weitere beschreibende Bezeichnung: DACTINOMYCIN
Handelsname: Paraplatin
Produktname: Carboplatin
Produktcode: L01XA02
Pharmazeutische Form: Konzentration zur Herstellung einer Infusionslösung
INN oder vorgeschlagene INN: Carboplatin
CAS-Nummer: 41575-94-4
Weitere beschreibende Bezeichnung: CARBOPLATIN
Handelsname: Adriamycin
Produktname: Doxorubicin
Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: DOXORUBICIN
CAS-Nummer: 23214-92-8
Handelsname: VP-16
Produktname: Etoposid
Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: Etoposid
CAS-Nummer: 33419-42-0
Weitere beschreibende Bezeichnung: ETOPOSIDE
Handelsname: Oncovin
Produktname: Vincristin
Pharmazeutische Form:
INN oder vorgeschlagene INN: VINCRISTINE
CAS-Nummer: 57-22-7
(ICTRP)
Type of trial
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)
Trial design
Kontrolliert: ja Randomisiert: ja Offen: ja Einfach verblindet: nein Doppelblind: nein Parallelgruppe: nein Kreuzübertragungsstudie: nein Andere: nein Wenn kontrolliert, spezifizieren Sie den Vergleich, anderes Arzneimittel: ja Placebo: nein Andere: nein Anzahl der Behandlungsarme in der Studie: 2
(ICTRP)
Inclusion/Exclusion criteria
Geschlecht:
Weiblich: ja
Männlich: ja
Einschlusskriterien:
- Kinder <18 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose und >3 Monate
- Patienten mit metastasiertem Nierentumor bei der Erstdiagnose, die mindestens einen umschriebenen, nicht verkalkten (pulmonalen) Knoten (oder andere Läsionen, die stark verdächtig auf Metastasen sind, gemäß den Kriterien für metastatische Erkrankungen) =3 mm, bestimmt durch CT des Brustkorbs und CT/MRT des Abdomens (für radiologische Details siehe Abschnitt 12.8).
- Metastasierter Nierentumor im Kindesalter muss durch eine zentrale Überprüfung bestätigt werden.
- Unterzeichnete Einwilligungserklärung(en) vor Studienbeginn gemäß nationalen Richtlinien und GCP-Richtlinien
- Verstehen und freiwillig Zustimmung (Probanden und, wenn zutreffend, Eltern/gesetzliche Vertreter) zur ICF vor Durchführung von studienbezogenen Bewertungen/Verfahren
- In der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
- Keine bestehende und laufende Herzfunktionsstörung (Insuffizienz, bösartige Arrhythmien)
- Keine bestehende und laufende Leberfunktionsstörung, die nicht durch Substitution kontrollierbar ist Sind die Studienteilnehmer unter 18? ja Anzahl der Probanden in dieser Altersgruppe: 406 F.1.2 Erwachsene (18-64 Jahre) nein F.1.2.1 Anzahl der Probanden in dieser Altersgruppe F.1.3 Senioren (>=65 Jahre) nein F.1.3.1 Anzahl der Probanden in dieser Altersgruppe
(ICTRP)
Ausschlusskriterien:
- Unfähigkeit, bis zwei Jahre nach der Behandlung verfolgt zu werden
- Andere Chemotherapie vor der Einschreibung
- Patient und/oder Eltern/gesetzliche Vertreter haben die Randomisierung abgelehnt
- Primäre Nephrektomie
- Histologie, die nicht Nephroblastom ist, wenn durch eine sofortige Tumorbiopsie/Nadelbiopsie bestätigt
- Schwangerschaft oder Stillzeit
- Fruchtbare Frauen mit Fortpflanzungspotential und fruchtbare männliche Probanden, die sich weigern, hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden
- Behandlung mit einem investigativen Mittel in einer klinischen Studie innerhalb der letzten 4 Wochen
- Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder anderen Hilfsstoffen, die in den in der Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SmPC) oder im Investigator's Brochure (IB) aufgeführten investigativen Arzneimitteln enthalten sind.
- Unwilligkeit, angemessene unterstützende Maßnahmen zu befolgen, einschließlich Transfusion von Blutprodukten, wenn medizinisch notwendig
- Unfähigkeit, Chemotherapie gemäß dem Protokoll zu erhalten, dies gilt insbesondere für: a. akutes Nierenversagen, das eine Dialysebehandlung erfordert b. Bestehende periphere Neuropathie
- Aktive, unkontrollierte lebensbedrohliche Infektion (z.B. akute Hepatitis, Pneumonie, AIDS, Varizellen)
- Bekannte chromosomale Instabilität/-anfälligkeit (z.B. Fanconi-Anämie, Nijmegen-Bruch-Syndrom)
- Teilnahme an anderen interventionellen Studien (Registrierung in beobachtenden nicht-interventionellen Studien ist akzeptabel)
- Alter zu Beginn der Behandlung <3 Monate oder >18 Jahre
- Jede andere medizinische Bedingung, die mit der Protokollbehandlung unvereinbar ist
(ICTRP)
Primary and secondary end points
Hauptziel: Bestimmung der Nichtunterlegenheit von 6 Wochen VCE gegenüber VAD in der Gesamtmetastasenreaktionsrate (MetRR) bei neu diagnostiziertem Stadium 4 WT. Die MetRR umfasst die pulmonale Reaktionsrate (PRR) und die Reaktionsrate auf nicht-pulmonale Metastasen (NPRR).;Sekundärziel: - akute Toxizität der präoperativen Chemotherapie
- histologische Zusammensetzung und lokale Stadienverteilung des Primärtumors
- Tumorvolumenreduktion
- EFS und OS nach 2 und 5 Jahren
- kurz- und langfristige Effekte
- Rolle der molekularen Marker
- Bewertung und Überprüfung der in der Verwendung von pulmonalen Metastasen geltenden Standardbildkriterien
- Untersuchung der bildgebenden Merkmale von Lungenmetastasen in der routinemäßigen Brustbildgebung in Korrelation mit dem Ergebnis;Primäre Endpunkte: Prozentsatz der Patienten mit radiologischer kompletter Reaktion (CR) von Metastasen und/oder sehr guter partieller Reaktion (VGPR) von Lungenmetastasen bei Nierentumoren im Kindesalter nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie (Abschnitt 12.5 für Definitionen der metastatischen Reaktion);Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: 6 Wochen nach Beginn der präoperativen Chemotherapie des letzten Patienten
(ICTRP)
Sekundäre Endpunkte: - Radiologische Reaktion auf die präoperative Behandlung:
Bewertung der metastatischen Reaktion:
- Prozentsatz der Patienten nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie, die nach der Operation eine CR von Metastasen zum Zeitpunkt der Nephrektomie erreichen
- Prozentsatz der Patienten mit kompletter Reaktion +/- VGPR von (pulmonalen) Metastasen des Nephroblastoms nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie + 9 Wochen adjuvanter Chemotherapie.
- Prozentsatz der Patienten mit kompletter Reaktion +/- VGPR von (pulmonalen) Metastasen des Nephroblastoms nach präoperativer Chemotherapie + 9 Wochen adjuvanter Chemotherapie + Metastasektomie
- Prozentsatz der Patienten mit verbleibender metastatischer Erkrankung nach der Operation, die eine CR in Woche 9 der adjuvanten Chemotherapie erreichen
- Prozentsatz der Patienten mit kompletter Reaktion +/- VGPR von (pulmonalen) Metastasen des Nephroblastoms am Ende der adjuvanten Chemotherapie ? Metastasektomie ? RT
- Prozentsatz der Patienten mit radiologischer kompletter Reaktion (CR) von Metastasen oder sehr guter partieller Reaktion (VGPR) von Lungenmetastasen des Nephroblastoms nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie von Patienten mit verbleibender metastatischer Erkrankung nach der Operation, die eine CR in Woche 9 der adjuvanten Chemotherapie erreichen
- Primäre Tumorvolumenverkleinerung nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie
- Primäre Tumorvolumen nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie
- Anzahl der Metastasen bei der Diagnose und nach der präoperativen Behandlung
- Maximale Durchmesser der größten Metastasen bei der Diagnose und nach der präoperativen Behandlung
- Histologische & molekulare Reaktion auf die präoperative Behandlung:
- Stadienverteilung des lokalen Tumors
- Histologischer Subtyp des lokalen Tumors (LR, IR, HR)
- Histologischer Subtyp der resezierten Knoten/Metastasen (LR, IR, HR)
- Prozentsatz des Blastem und des blastemalen Restvolumens im lokalen Tumor
- Prozentsatz der Patienten mit <10 ml blastemalem Restvolumen in resezierten Nephroblastomen nach 6 Wochen präoperativer Chemotherapie
- Prozentsatz der Nekrose im lokalen Tumor
- Prozentsatz der Patienten mit kompletter Nekrose in resezierten Knoten
- Prozentsatz der Patienten mit 1q-Gewinn, die in CR/VGPR in beiden Armen sind.
- Behandlungsbelastung, Komplikationen, Nebenwirkungen und Toxizität:
- Prozentsatz der Patienten, die in der ersten Linie eine pulmonale Strahlentherapie benötigen
- Prozentsatz der Patienten, die während der präoperativen Behandlung einen Anstieg von Grad 3 oder 4 ALAT oder Bilirubin erleiden
- Prozentsatz der Patienten, die während der präoperativen Behandlung gemäß EBMT-Kriterien [48] an SOS leiden
- Prozentsatz der Patienten, die während der präoperativen Chemotherapie eine Toxizität von Grad 4 oder Grad 5 erleiden.
- Gesamtdauer der präoperativen Behandlung pro Arm, bestimmt als Intervall D1 ? Datum der Nephrektomie
- Verzögerung im Zeitpunkt der Nephrektomie: % der Patienten mit mehr als 8 Wochen seit Beginn der präoperativen Chemotherapie aufgrund von Toxizität
- Prozentsatz der (peri-)operativen Komplikationen (Blutungen, Ruptur, Thromboembolie)
- Ergebnis:
- Ereignisfreies Überleben nach 2 und 5 Jahren für die gesamte Kohorte und gemäß Studienarm (VAD/VCE) und gemäß 1qGain
- Gesamtüberleben nach 2 und 5 Jahren für die gesamte Kohorte und gemäß Studienarm (VAD/VCE) und gemäß 1qGain ;Zeitpunkte der Bewertung dieses Endpunkts: nach der Operation (6 Wochen), 9 Wochen nach Beginn der postoperativen Behandlung (sofern zutreffend), am Ende der Gesamtbehandlung, 2 Jahre und 5 Jahre (sofern zutreffend)
(ICTRP)
Registration date
26.01.2023 (ICTRP)
Incorporation of the first participant
21.03.2023 (ICTRP)
Secondary sponsors
not available
Additional contacts
PD Dr. Rhoikos Furtw?ngler, rhoikos.furtwaengler@uks.eu, SIOP Randomet Studienzentrale (ICTRP)
Secondary trial IDs
Randomet2017, 2018-000533-13-DE (ICTRP)
Results-Individual Participant Data (IPD)
not available
Further information on the trial
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2018-000533-13 (ICTRP)
Results of the trial
Results summary
not available
Link to the results in the primary register
not available