Le rôle de YAP1 dans la fibrose exploré à travers le processus de cicatrisation chirurgicale.

Résumé de l'étude

Après une blessure, notre corps déclenche un processus de réparation visant à guérir la zone lésée. Cependant, chez les mammifères adultes, ce processus aboutit généralement à la formation d'un tissu cicatriciel, ou fibrose. Cette fibrose est irréversible et entraîne souvent une altération de la fonction de l'organe touché. Une grande partie des décès non violents dans les pays occidentaux sont dûs à la fibrose dans l'organe touché, ce qui souligne l'importance de mieux comprendre le processus sous-jacent à la fois d'un point de vue scientifique ainsi que médical. Pour illustrer le processus de fibrose, nous pouvons prendre l'exemple de la cicatrisation cutanée chez l'adulte. Contrairement à la peau des embryons, qui peut se régénérer complètement après une blessure sans laisser de cicatrice, la peau des mammifères adultes se répare en formant un tissu cicatriciel fibrotique. La peau adulte offre donc un modèle idéal pour étudier la fibrose, car la plupart des étapes du processus de cicatrisation sont visibles à l'œil nu. Les fibroblastes, des cellules spécifiques, jouent un rôle clé dans la fibrose. Des études ont montré qu'il existe deux types de fibroblastes, et leur conversion est régulée par une protéine appelée YAP1. La vertéporfine, un médicament approuvé depuis 2000 pour traitement intraveineux dans la photothérapie dynamique, est un inhibiteur de YAP1 et a montré à multiples reprises ses effets anti-fibrotiques non seulement dans des modèles murins, mais aussi sur des échantillons humains. Ces découvertes sur YAP1 et son inhibition par vertéporfine ouvrent des hypothèses de pouvoir finalement prévenir ou traiter ces conditions fibrotiques. La vertéporfine est approuvée pour administration intraveineuse avec un bon profil de sécurité, nous proposons d'étudier son potentiel anti-fibrotique en injectant une fraction de la dose approuvée localement dans des plaies.

(BASEC)

Intervention étudiée

Le premier contact avec les participants potentiels se fera lors de leur visite habituelle après l'ablation d'un grain de beauté. Lors de cette visite, nous présenterons l'étude à chaque patient pour lequel une excision supplémentaire avec marge de sécurité de 5 mm est indiquée en raison d'un mélanome in situ ou d'un nævus dysplasique sévère situé dans le dos (pour s'assurer que tous les patients reçoivent leur excision avec marge de sécurité dans le délai standard de six semaines, nous accepterons également les patients nécessitant la procédure sur un autre site anatomique si un lot particulier ne peut être rempli dans les 4 semaines suivant l'inscription de son premier patient).

L'intervention de l'étude a lieu le jour de l'excision de la marge de sécurité. 2 biopsies de la cicatrice initiale seront prises pour l'analyse histologique et de scRNA-seq. Ensuite soit le médicament de l'étude (Vertéporfine), soit le placebo (NaCl 0.9%) sera injecté dans la plaie chirurgicale avant de la suturer.

3 jours (+/- 2) après l'intervention chirurgicale, une brève consultation sera organisée pour mesurer les signes vitaux et se renseigner sur d'éventuels problèmes de sécurité et effets secondaires.

14 jours (+/- 2) après l'opération aura lieu la consultation postopératoire habituelle avec documentation photographique de l'endroit opéré et des mesures de scores cliniques, signes vitaux et des questionnaire visant à à mesurer comment un patient estime les résultats des soins.

Une visite de suivi aura lieu 90 jours (+/- 10) après l'intervention, au cours de laquelle 2 nouvelles biopsies seront effectuées dans le tissu réparé. En outre, une documentation photographique, les scores cliniques et le questionnaire seront pris.

La deuxième et dernière visite de suivi aura lieu 180 jours (+/- 10) après l'intervention avec une documentation photographique, les scores cliniques et le questionnaire.

(BASEC)

Maladie en cours d'investigation

Après une blessure, le corps lance un processus de réparation pour guérir la zone lésée. Chez les mammifères adultes, ce processus de réparation aboutit à la formation irréversible d'un tissu fibrotique. Le tissu fibrotique est un tissu cicatriciel caractérisé par un dépôt excessif de collagène et d'autres composants de la matrice extracellulaire. Il s'agit d'une sorte de tissu fibrotique non-fonctionnel, qui entrave souvent la fonction de l'organe concerné à des degrés divers. Les décès non violents sont généralement dus à la défaillance d'un organe. Dans les pays développés, les défaillances d'organes lors de morts non violentes, qu'elles soient liées à des troubles rénaux, hépatiques, pulmonaires, cardiaques ou autres, sont principalement dues à un tissu de réparation non-fonctionnel appelé fibrose. Il est donc primordial de comprendre le processus de fibrose, tant sur le plan scientifique que médical, afin de développer des stratégies de prévention, voire de traitement, de ces états fibrotiques qui peuvent conduire à la perte de fonction d'un organe. Un bon moyen d'illustrer le processus de fibrose est la cicatrisation de la peau chez l'adulte. Contrairement à la peau des embryons, qui peut se régénérer complètement après une blessure, la peau des mammifères adultes se répare en formant un tissu cicatriciel fibrotique. Étant donné que la quasi-totalité du processus de cicatrisation est visible à l'œil nu, la peau adulte est un modèle idéal pour étudier la fibrose. La fibrose est principalement due aux fibroblastes, qui sont les principales cellules contribuant à l'apparition de la fibrose. Récemment, les chercheurs ont identifié deux types différents de fibroblastes en fonction de leur développement embryonnaire : Les fibroblastes positifs pour la lignée En1 (EPF) et les fibroblastes négatifs pour la lignée En1 (ENF). Les ENF sont responsables de la régénération complète au cours du développement embryonnaire, mais au fur et à mesure que le développement fœtal progresse, les EPF deviennent dominants, ce qui entraîne une réparation des plaies avec formation de cicatrices à compter de la naissance. Les EPF sont considérés comme responsables de la formation de cicatrices (=fibroses), tandis que les ENF conduisent à une régénération complète sans cicatrice chez les embryons. Des études expérimentales réalisées sur des souris ont confirmé cette théorie, en montrant que la transplantation d'ENF dans des plaies entraîne une réparation des tissus sans cicatrice visible. Une autre étude sur un modèle murin a analysé la fonction des fibroblastes dans la formation des cicatrices et a également montré que les EPF sont principalement responsables de la formation des cicatrices. La signalisation par mécanotransduction fait référence au processus par lequel les cellules détectent les tensions mécaniques pour y répondre. Dans le contexte de la cicatrisation, la tension mécanique peut activer les voies de mécanotransduction, conduisant à la conversion des ENF en EPF postnatals (pEPF). L'activation de la Yes-associated protein 1 (YAP1) joue un rôle important dans ce processus de conversion. YAP1 est impliqué dans d'importants processus biologiques et peut être vu comme un interrupteur moléculaire capable d'activer ou de désactiver divers signaux liés à la croissance des cellules et au développement des tissus. Dans un modèle murin, l'inhibition de YAP1 par injection des plaies avec un inhibiteur de YAP1 appelé Verteporfin, a empêché la conversion des ENFs en pEPFs et a conduit à une régénération complète de la peau sans aucun tissu cicatriciel visible, ni à l'œil nu, ni à l'histologie. Qu'est-ce que ce médicament, la vertéporfine? La vertéporfine est officiellement utilisée dans un traitement appelé thérapie photodynamique pour traiter certains problèmes oculaires. Dans cette thérapie, la vertéporfine est administrée au patient par injection intraveineuse et agit comme un photosensibilisateur, c'est-à-dire qu'elle rend les cellules du patient plus sensibles à la lumière. Lorsqu'une source lumineuse est appliquée sur la zone ciblée, elle déclenche une réaction aboutissant à la destruction des cellules anormales. La vertéporfine est approuvée en Suisse par Swissmedic et aux USA par la Food and Drug Administration (FDA) depuis plus que vingt ans. Elle a fait l'objet de nombreux tests et a montré un profil de sécurité exceptionnel. Une autre étude plus récente a confirmé sa sécurité et son efficacité dans cette indication. Récemment, la vertéporfine a montré des résultats prometteurs même lorsqu'elle est utilisée en dehors de son indication officielle de thérapie photodynamique. En inhibant YAP1, des études ont montré que la vertéporfine peut avoir des effets antitumoraux même sans qu'une activation par la lumière soit nécessaire. Cette découverte est passionnante car elle suggère que la vertéporfine elle-même peut inhiber les comportements nocifs des cellules cancéreuses. Pour en revenir au sujet principal de notre étude, la vertéporfine est également étudiée pour sa capacité à réduire la fibrose. Des études ont démontré que YAP1 est généralement surexprimé dans les conditions fibrotiques et que l'inhibition de YAP1 par la vertéporfine peut entraîner une réduction de la fibrose. Par exemple, comme décrit précédemment, des expériences menées sur des souris ont montré que lorsque la vertéporfine est injectée dans la peau de souris blessées, elle permet une régénération complète de la peau sans laisser de cicatrice. Dans une autre étude, des souris présentant une fibrose cardiaque causée par un infarctus ont montré une diminution significative de la fibrose après avoir reçu de la vertéporfine. En outre, la vertéporfine s'est révélée prometteuse pour réduire la prolifération des fibroblastes, même dans des échantillons humains. Par exemple, les fibroblastes présents dans les chéloïdes, qui sont des cicatrices subissant une guérison anormale conduisant à une formation excessive de tissu cicatriciel, ont été inhibés par la vertéporfine, ce qui a entraîné une diminution de la fibrose. De nombreuses autres conditions fibrotiques ont été étudiées à partir d'échantillons humains et ont montré que la vertéporfine entraîne une réduction de l'accumulation de collagène et une amélioration des conditions fibrotiques. La découverte de YAP1, son inhibition par la vertéporfine et leurs effets sur les fibroblastes pendant la réparation des tissus représentent une étape importante dans notre compréhension du processus de fibrose. Ces recherches novatrices sont très prometteuses, non seulement pour améliorer les résultats de la cicatrisation des plaies, mais aussi pour prévenir ou traiter les organs avec des tissus de fibrose non-fonctionnelle après une blessure. En résumé, la vertéporfine est approuvée pour les injections intraveineuses dans le cadre de la thérapie photodynamique. En outre, elle a été étudiée pour ses propriétés anticancéreuses et antifibrotiques. Le rôle critique de YAP1 dans la fibrose a été établi sur la base de preuves irréfutables provenant d'échantillons animaux et humains. La réduction remarquable de la fibrose observée en inhibant YAP1 avec la vertéporfine plaide en faveur du lancement d'une étude de validation de principe chez l'homme. La vertéporfine est approuvée pour l'administration intraveineuse sans problème de sécurité jusqu'à présent. Les études expérimentales qui l'utilisent par voie topique n'ont pas non plus révélé d'effets secondaires considérables. Par conséquent, nous proposons de l'utiliser localement par des injections intradermiques avec un dosage total de < 3 % de la dose intraveineuse approuvée. L'organe de choix est la peau, car les chirurgies dermatologiques sont nombreuses et standardisées et le processus de réparation de la peau peut être facilement observé tant cliniquement, à l'œil nu et par palpation, qu'histologiquement.

(BASEC)

Sponsor

Jöri Pünchera, Hôpitaux Universitaires de Genève

(BASEC)

Nom du comité d'éthique approbateur (pour les études multicentriques, uniquement le comité principal)

Commission cantonale d'éthique de Genève

(BASEC)

Date d'approbation du comité d'éthique

28.11.2024

(BASEC)

Résultats de l'essai