Multizentrische Studie zur Behandlung der Kniescheibenarthrose mit gezüchteten Knorpelimplantaten im Vergleich zur Standardbehandlung

Résumé de l'étude

Für die Behandlung der Kniescheibenarthrose (Patellofemoralarthrose, PFOA) gibt es derzeit keine klar von den Leitlinien empfohlenen Behandlungsmethoden. Die meisten Methoden setzen auf Schmerzbehandlung, die Linderung von Symptomen oder auf den teilweisen oder totalen Ersatz des Kniegelenks. Es gibt aber keine Ansätze, die auf einen Aufbau des Knorpels und somit einer Heilung der Gelenkfläche setzen. Die Implantation eines aus Nasenknorpelzellen gezüchteten Knorpels zeigte bei begrenzten Knorpeldefekten bereits gute Erfolge. Erste Patienten mit PFOA konnten ebenfalls erfolgreich behandelt werden. Wir möchten in dieser Studie Patienten mit verschiedenen Schweregraden der Arthrose (von Grad 1-4) behandeln. Die leichten bis moderaten Arthrosegrade (Grad 1-2) wollen wir mit einer Standardbehandlung, der AMIC vergleichen. Bei dieser Methode wird der Knochen angebohrt, um die Stammzellen aus dem Knochenmark mittels der erzeugten Blutung an die Oberfläche zu holen. Die darin enthaltenen Stammzellen bilden ein Reparaturgewebe. In diesem Teil der Studie weiss der Patient nicht, welcher Gruppe er zugeteilt wurde, die Studie ist verblindet. Bei fortgeschrittener Arthrose (Grad 3-4) gibt es keine etablierte Behandlung mehr ausser dem künstlichen Gelenkersatz. In dieser Gruppe vergleichen wir gegen die Prothese und untersuchen, ob N-TEC die Symptome in gleicher Weise lindern und so eine Prothese hinauszögern oder sogar vermeiden kann. Der Patient wird darüber informiert, welchem Studienarm er zugeteilt wurde. Insgesamt wollen wir 150 Patienten einschliessen, die innerhalb der Grad 1-2 Arthrosen bzw. der Grad 3-4 Arthrosen jeweils zufällig einer der Behandlungsgruppen zugeteilt werden. Bis zwei Jahre nach der Behandlung füllen die Patienten in definierten Zeitintervallen standardisierte Fragebögen aus, um den Einfluss der Behandlung auf Schmerzen, Symptome, Einschränkungen im täglichen Leben und Sport sowie auf die Lebensqualität des Patienten zu untersuchen.

(BASEC)

Intervention étudiée

Bei dieser Studie gibt es einen experimentellen Arm (chirurgische Behandlung mit N-TEC) und pro Gruppe der moderaten und schweren Arthrosen einen Vergleichsarm mit einer Standardtherapie (leichte-moderate Arthrose: AMIC; schwere Arthrose: künstlicher Gelenkersatz). Alle Patienten werden vor Beginn der Studie über beide Behandlungsarme aufgeklärt und unterschreiben eine Einverständniserklärung, wenn sie an der Studie teilnehmen möchten. Danach werden die Ein- und Ausschlusskriterien geprüft und der Patient wird nach dem Zufallsprinzip einem Studienarm zugeteilt.

Für die Behandlung mit dem gezüchteten Knorpel wird dem Patienten zunächst unter lokaler Betäubung ambulant ein kleines Stück Knorpel (7 x 7 mm) aus der Nasenscheidewand entnommen. Der Knorpel wird anschließend im Labor so zersetzt, dass einzelne nasale Knorpelzellen vorliegen. Diese werden dann zunächst in Kulturgefäßen vermehrt, um im Weiteren mit einem biologisch abbaubaren Material (Chondro-Gide®) kombiniert zu werden.

In Verbindung mit diesem Material beginnen die Zellen eine natürliche Knorpelmatrix zu produzieren, sodass innert 2 Wochen ein im Aufbau befindliches Knorpelstück (N-TEC) entsteht, das dann ins Kniegelenk zur Regeneration des Knorpeldefektes implantiert wird. Die Transplantate werden in einer stationären Operation ins Kniegelenk implantiert. Dazu werden individuell begleitende Ursachen der Erkrankung, wie z.B. eine Kniescheibeninstabilität, mitbehandelt bzw. durch ergänzende operative Massnahmen korrigiert. Im Anschluss an die Operation erfolgen Nachkontrollen engmaschig bis 24 Monate nach dem operativen Eingriff.

Für die AMIC wird eine Scheinoperation durchgeführt, bei der die Entnahme des Nasenknorpels simuliert wird, um die Verblindung aufrecht zu erhalten. Während der Knieoperation, die gemäss der klinischen Standardbehandlung durchgeführt wird, wird der Knochen angebohrt, um Blutstammzellen an die Oberfläche zu locken und der Defekt dann mit einer Kollagenmembran (Eiweissmembran) abgedeckt, um die Bildung eines Reparaturgewebes zu fördern. Die Teilprothesen werden gemäss klinischen Standards eingesetzt.

Diese Studie wird im Rahmen eines sehr detaillierten Protokolls geprüft und überwacht. Sie wird an zwei Zentren in der Schweiz und neun Zentren in Europa (Italien, Kroatien, Deutschland, Niederlande, Schweden, Polen und Österreich) durchgeführt. Die Studiendauer für jeden Teilnehmer beträgt etwa 2 Jahre und schliesst mit der 2-Jahres-Visite ab.

Die Patienten werden aus den Patienten rekrutiert, die zur regulären Sprechstunde in die Klinik kommen. Wenn während der Standarddiagnose festgestellt wird, dass sie sich für die Studie eignen könnten, bekommen sie die Patienteninformation und werden gefragt, ob sie teilnehmen wollen. Nachdem die Einverständniserklärung unterschrieben ist, werden die Ein-/und Ausschlusskriterien geprüft, inklusive einer Blutentnahme (Screening) und die Patienten nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Studiengruppen zugeteilt. Im Falle von N-TEC erfolgt 4 Wochen vor der Implantation ins Knie die ambulante Entnahme eines Knorpelstücks aus dem Nasenseptum. Für die AMIC wird zu diesem Zeitpunkt eine Scheinoperation durchgeführt, bei der jedoch kein Knorpel entnommen wird. Die Implantation des gezüchteten Knorpels bzw. der Prothese beziehungsweise die Durchführung der AMIC erfordert einen Aufenthalt von 3-5 Tagen im Spital. 14 Tage nach der Operation erfolgt eine erste klinische Kontrolle mit Entfernung des Nahtmaterials an der Haut. Nach 6 Wochen erfolgt eine weitere klinische Kontrolle, um die Heilung und die Mobilisation bzw. Funktion des Knies zu beurteilen. 6 und 12 Monate nach der Operation erfolgen klinische und radiologische (MRT, Röntgen) Nachkontrollen, um erneut die Heilung und die erreichte Mobilisation bzw. Funktion zu beurteilen. 24 Monate nach der Operation erfolgt eine klinische und radiologische (MRT, Röntgen) Abschlusskontrolle.

Nach der Operation ist ein Rehabilitationsprogramm vorgesehen, welches unter physiotherapeutischer Anleitung ebenso wie nach Anleitung über eine online-Plattform stattfinden kann. Dazu erhält jeder Patient ein Log-in und hat somit Zugang zu den verschiedenen Übungen, die für ihn grade angemessen sind. Ebenso kann über diese Plattform Rückmeldung an die Physiotherapeuten gegeben werden.

Bei den Visiten werden folgende Untersuchungen durchgeführt:

o klinischen Kontrollen, um Wundheilung, Narbenbildung, mögliche Infektionen, Nebenwirkungen und andere klinische Ereignisse zu untersuchen

o Patientenfragebögen, um den subjektiven Eindruck des Patienten zu seinem Gesundheits- und Heilungsstatus zu ermitteln (Basisdaten (präoperativ) + 3 Visiten)

o radiologische Kontrollen mittels Magnetresonanztomographie (MRT), um Integration und Reifung des Implantates zu untersuchen, sowie Röntgenkontrollen, um den Verlauf (Fortschreiten oder Rückgang) der Arthrose zu untersuchen (Basisdaten + 3 Visiten).

Blutuntersuchungen werden vor dem Einschluss in die Studie (20ml) bzw. bei der Entnahme der Knorpelprobe (20ml) und vor der Operation (20ml) durchgeführt, um auf Infektionen (HIV, Hepatits B und C, Syphilis) zu testen und die für die Operation relevanten Parameter zu untersuchen.

(BASEC)

Maladie en cours d'investigation

Kniearthrose ist eine der häufigsten Ursachen für Schmerzen und Beeinträchtigungen. Weltweit sind über 500 Millionen Menschen betroffen. Aufgrund der steigenden Lebenserwartung und dem zunehmenden Übergewicht der Menschen wird mit einem weiteren Anstieg gerechnet, was zu einer enormen sozioökonomischen Belastung führt. Jüngste Studien haben ergeben, dass die Kniearthrose häufig im patello-femoralen Kompartiment des Knies beginnt, also hinter der Kniescheibe. Bei ~39 % der Menschen mit Knieschmerzen im Alter von über 30 Jahren wird diese sogenannte Patellofemoral-Arthrose (PFOA) oder Kniescheibenarthrose, diagnostiziert. Somit spielt die PFOA und das Fortschreiten zu einer vollständigen Arthrose, die das ganze Knie betrifft, eine entscheidende Rolle bei der Beeinträchtigung der Lebensqualität vieler Menschen und dem Anstieg der Kosten im Gesundheitswesen. Da es an aussagekräftigen Studien mangelt, gibt es in den klinischen Leitlinien noch immer keine klaren, allgemein akzeptierten Behandlungsempfehlungen bei isolierter PFOA. Darüber hinaus beschränken sich die derzeitigen therapeutischen Ansätze auf die Schmerzbehandlung, die Linderung von Symptomen oder schließlich auf den teilweisen oder totalen Ersatz des Kniegelenks, ohne dass ein regenerativer Ansatz oder eine krankheitsmodifizierende Behandlung zur Verfügung steht. Auch wenn die veröffentlichten Ergebnisse für den Gelenkersatz im Allgemeinen zufriedenstellend sind, sind 10-15 % der Patienten unzufrieden und berichten über Komplikationen, zu denen unter anderem das Fortschreiten der Arthrose in andere Bereiche des Knies und die Lockerung des Gelenkersatzes gehören. Zudem leiden auch immer mehr jüngere Menschen unter PFOA, bei denen eine Prothese aufgrund der begrenzten Haltbarkeit keine gute Therapie darstellt. Daher wird eine Behandlungsmöglichkeit benötigt, die den künstlichen Gelenkersatz mit seinen potenziellen Nachteilen hinauszögern kann. Zellbasierte Therapien, die bereits zur Knorpelreparatur eingesetzt werden, haben keine Zulassung für die Anwendung bei Arthrose und können häufig nur bei Patienten bis 55 Jahren angewandt werden. Aus Zellen des Nasenseptums kann auch bei älteren Menschen noch Knorpel gezüchtet werden. Dieser gezüchtete Gewebeknorpel, genannt N-TEC, wurde bereits erfolgreich in klinischen Studien der Phasen I und II mit guten Ergebnissen zur Behandlung begrenzter Knorpeldefekte eingesetzt. Erste Arthrosepatienten, die mit N-TEC behandelt wurden zeigen vielversprechende Ergebnisse. In dieser Studie wollen wir Patienten mit PFOA mit N-TEC behandeln. Bei PFOA werden unterschiedliche Schweregrade von Stufe 1-4 unterschieden. Bei dieser Studie werden 150 Patienten zunächst in 2 Gruppen (Stufe 1-2 und Stufe 3-4) unterteilt. Die erste Gruppe der Stufe 1-2 wird entweder mit N-TEC oder mit AMIC (Autologe Matrixinduzierte Chondrogenese) behandelt. Bei letzterer Technik, wird der Knochen angebohrt, um die Stammzellen aus dem Knochenmark mittels der erzeugten Blutung an die Oberfläche zu holen. Anschliessend wird die Fläche mit einer Kollagenmembran abgedeckt. Das entstehende Blutgerinnsel mit den Stammzellen bildet dann ein Reparaturgewebe. Dieser Teil der Studie ist verblindet, das heisst, der Patient weiss nicht, ob er sich in der Interventionsgruppe (N-TEC) oder der Vergleichsgruppe (AMIC) befindet. Bei schwereren Arthrosen ist diese Methode nicht mehr erfolgreich. Daher wollen wir die Gruppe mit Arthrosegrad 3-4 mit N-TEC oder einer (Teil-)Knieprothese behandeln. Ziel dieser Studie ist es herauszufinden, ob die Implantation eines reifen Knorpelgewebes (N-TEC) bei Arthrosen Grad 1-2 zu einer höheren klinischen Verbesserung führt als die Vergleichsbehandlung (AMIC). Bei den Arthrosegraden 3-4 wollen wir vor allem untersuchen, ob N-TEC die gleiche klinische Verbesserung erzielt, wie die Prothese und ob diese auch längerfristig von Dauer ist. Diese Daten würden zeigen, ob N-TEC die Möglichkeit bietet, die Implantation einer Prothese hinauszuzögern oder sogar zu vermeiden. Die klinischen Ergebnisse werden anhand von Standardfragebögen beurteilt, die speziell für Patienten mit Knieproblemen entwickelt wurden und vom Patienten selbst ausfüllt werden. Die Fragen umfassen die Bereiche Schmerzen, Symptome, Einschränkungen im Alltag und Sport sowie die allgemeine Lebensqualität des Patienten. Diese Studie kann nicht nur zeigen, ob N-TEC die gewünschte Wirksamkeit bei PFOA zeigt, sondern auch helfen bessere klinische Behandlungsrichtlinien für PFOA zu erstellen.

(BASEC)

Sponsor

Universitätsspital Basel

(BASEC)

Nom du comité d'éthique approbateur (pour les études multicentriques, uniquement le comité principal)

Ethikkommission Nordwest- und Zentralschweiz EKNZ

(BASEC)

Date d'approbation du comité d'éthique

12.12.2024

(BASEC)

Résultats de l'essai