Studie zur Untersuchung von oralem Asciminib im Vergleich zu ausgewählten Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) in Patienten mit neudiagnostizierter, chronischer, myeloischer Leukämie in chronischer Phase (CML-CP) mit Philadelphiachromosom

Australia, Austria, Belgium, Bulgaria, Canada, China, Czechia, Denmark, Finland, France, Germany, Hungary, India, Israel, Italy, Japan, Malaysia, Netherlands, Norway, Portugal, Russia, Singapore, Slovakia, South Korea, Spain, Sweden, Switzerland, Taiwan, United Kingdom, United States (ICTRP)

Identifiant de l'essai ICTRP
NCT04971226 (ICTRP)

Titre officiel (approuvé par le comité d'éthique)
A phase III, multi-center, open-label, randomized study of oral Asciminib versus Investigator selected TKI in patients with newly diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase - ASC4First (BASEC)

Titre académique
Eine Phase-III, multizentrische, offene, randomisierte Studie zu oralem Asciminib im Vergleich zu vom Prüfer ausgewähltem TKI bei Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in chronischer Phase (ICTRP)

Titre public
Eine Studie zu oralem Asciminib im Vergleich zu anderen TKIs bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP (ICTRP)

Maladie en cours d'investigation
Chronische myeloische Leukämie (CML) Philadelphia-Chromosom-positiv (ICTRP)

Intervention étudiée
Medikament: ImatinibMedikament: NilotinibMedikament: BosutinibMedikament: DasatinibMedikament: Asciminib (ICTRP)

Type d'essai
Interventional (ICTRP)

Plan de l'étude
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Hauptzweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offene Studie). (ICTRP)

Critères d'inclusion/exclusion
Einschlusskriterien für die Behandlungsphase:

Teilnehmer, die für die Teilnahme an dieser Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden
Kriterien erfüllen:

- Männliche oder weibliche Patienten = 18 Jahre alt.

- Teilnehmer mit CML-CP innerhalb von 3 Monaten nach der Diagnose.

- Diagnose von CML-CP (ELN 2020 Kriterien) mit zytogenetischer Bestätigung des
Philadelphia-Chromosoms.

Dokumentierte chronische Phase der CML erfüllt alle folgenden Kriterien (Hochhaus et al 2020):

- < 15% Blasten im peripheren Blut und Knochenmark,

- < 30% Blasten plus Promyelozyten im peripheren Blut und Knochenmark,

- < 20% Basophile im peripheren Blut,

- Thrombozytenzahl = 100 x 10^9/L (= 100.000/mm^3),

- Keine Hinweise auf extramedulläre leukämische Beteiligung, mit Ausnahme von
Hepatosplenomegalie.

- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 oder 1.

- Ausreichende Organfunktion wie definiert durch:

- Gesamtbilirubin < 3 x ULN, Patienten mit Gilbert-Syndrom dürfen nur einbezogen werden, wenn
Gesamtbilirubin = 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin = 1,5 x ULN

- Kreatinin-Clearance (CrCl) = 30 mL/min, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel,

- Serumlipase = 1,5 x ULN. Bei Serumlipase > ULN - = 1,5 x ULN muss der Wert
als klinisch nicht signifikant und nicht mit Risikofaktoren für akute
Pankreatitis assoziiert angesehen werden.

- Teilnehmer müssen die folgenden Laborwerte innerhalb normaler Grenzen haben oder
mit Ergänzungen vor der Randomisierung auf normale Grenzen korrigiert werden:

- Kalium (Kaliumerhöhung von bis zu 6,0 mmol/L ist akzeptabel, wenn sie mit
CrCl* = 90 mL/min assoziiert ist)

- Gesamtcalcium (korrigiert für Serumalbumin) (Calciumerhöhung von bis zu 12,5 mg/dl
oder 3,1 mmol/L ist akzeptabel, wenn sie mit CrCl* = 90 mL/min assoziiert ist)

- Magnesium (Magnesiumerhöhung von bis zu 3,0 mg/dL oder 1,23 mmol/L, wenn sie mit
CrCl* = 90 mL/min assoziiert ist)

- Für Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (CrCl* = 30 mL/min und <90
mL/min) sollten Kalium, Gesamtcalcium (korrigiert für Serumalbumin) und Magnesium
= LLN oder vor der Randomisierung mit Ergänzungen auf normale Grenzen korrigiert werden.

- *CrCl, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel

- Fähigkeit, vor der Durchführung von studienbezogenen
Screeningverfahren schriftlich informierte Zustimmung zu geben.

- Nachweis des typischen BCR-ABL1-Transkripts [e14a2 und/oder e13a2] zum Zeitpunkt der
Screening, das für eine standardisierte Echtzeit-quantitative Polymerase
Kettenreaktion (RQ-PCR) quantifizierbar ist.

Ausschlusskriterien für die Behandlungsphase:

- Vorherige Behandlung von CML mit anderen Antikrebsagentien, einschließlich Chemotherapie
und/oder biologischen Mitteln oder vorheriger Stammzelltransplantation, mit Ausnahme von
Hydroxyurea und/oder Anagrelid. Die Behandlung mit Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder
Bosutinib für =2 Wochen ist erlaubt, aber keine andere Behandlung mit anderen
Tyrosinkinase-Inhibitoren vor der Randomisierung ist gestattet.

- Bekannte zytopathologisch bestätigte ZNS-Infiltration (bei fehlendem Verdacht auf ZNS
Beteiligung ist eine Lumbalpunktion nicht erforderlich).

- Beeinträchtigte Herzfunktion oder abnormale Herzrepolarisation, einschließlich, aber nicht
beschränkt auf eines der folgenden:

- Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eines
Myokardinfarkts (MI), Angina pectoris, koronare Bypass-Operation (CABG)

- Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie),
kompletter Block des linken Schenkels, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer
Block, Mobitz-Typ II und AV-Block dritten Grades)

- QTc = 450 ms (männliche Patienten), =460 ms (weibliche Patienten) im Durchschnitt von drei
seriellen Basis-EKGs (unter Verwendung der QTcF-Formel), wie von der zentralen
Auswertung bestimmt. Wenn QTcF = 450 ms und die Elektrolyte nicht innerhalb der
normalen Bereiche liegen, sollten die Elektrolyte korrigiert und dann der Patient
erneut auf QTc gescreent werden.

- Long-QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte von idiopathischem plötzlichem Tod oder
kongenitalem Long-QT-Syndrom oder eines der folgenden:

- Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP), einschließlich unkorrektierter
Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzinsuffizienz oder
Vorgeschichte von klinisch signifikantem/symptomatischem Bradykardie

- Begleitmedikation(en) mit einem "Bekannten Risiko für Torsades de Pointes" gemäß
www.crediblemeds.org/, die nicht 7 Tage vor Beginn des Studienmedikaments durch
sichere alternative Medikamente abgesetzt oder ersetzt werden können. Unfähigkeit,
das QTcF-Intervall zu bestimmen.

- Schwere und/oder unkontrollierte begleitende Erkrankung, die nach Meinung des
Prüfers unakzeptable Sicherheitsrisiken verursachen oder die Einhaltung des
Protokolls gefährden könnte (z. B. unkontrollierter Diabetes, aktive oder unkontrollierte
Infektion, unkontrollierte arterielle oder pulmonale Hypertonie, unkontrollierte
klinisch signifikante Hyperlipidämie). Bitte beachten Sie Abschnitt 6.3.1

- Vorgeschichte einer signifikanten angeborenen oder erworbenen Blutungsstörung, die nicht
mit Krebs zusammenhängt.

- Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studienaufnahme oder die sich nicht von
einer vorherigen Operation erholt haben.

- Vorgeschichte einer anderen aktiven Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Studienaufnahme,
mit Ausnahme von vorherigem oder begleitendem Basalzellhautkrebs und vorherigem
Karzinom in situ, das kurativ behandelt wurde.

- Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr vor der Randomisierung oder
medizinische Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis.

- Vorgeschichte einer chronischen Lebererkrankung, die zu schwerer Leberinsuffizienz führt,
oder anhaltende akute Lebererkrankung.

- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber der Studienbehandlung.

Andere im Protokoll definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien gelten.

Einschlusskriterien für die optionale TFR-Phase:

Teilnehmer, die die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen, sind nicht berechtigt, in die TFR
Phase einzutreten:

- Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Laboruntersuchungen
und andere Studienverfahren einzuhalten.

- Mindestens 5 Jahre Studienbehandlung bis maximal 6 Jahre Studienbehandlung
(d. h. Teilnehmer sind berechtigt, jederzeit zwischen Jahr 5 und Jahr 6 ihrer
Studienbehandlung in die TFR einzutreten).

- Anhaltende MR 4.0 (BCR::ABL1 IS =0,01%) oder besser, bewertet durch das zentrale Labor für
mindestens 2 Jahre (entspricht 104 Wochen), was MR 4.5 (BCR::ABL1 IS =0,0032%) für
mindestens 1 Jahr (entspricht 52 Wochen) unmittelbar vor dem Eintritt in die TFR-Phase
umfasst, wobei die letzten 5 aufeinanderfolgenden RQ-PCR (alle 12 Wochen) Bewertungen
bei oder unter MR 4.5 liegen. Der Eintritt in die TFR-Phase sollte spätestens 12 Wochen nach
der letzten MR 4.5 RQ-PCR-Bewertung erfolgen.

- Separat unterzeichnete informierte Zustimmung muss vor der Teilnahme an der TFR-Phase
eingeholt werden.

Ausschlusskriterien für die optionale TFR-Phase:

- Teilnehmer, die die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen, sind nicht berechtigt, in die
optionale TFR-Phase einzugehen:

- Teilnehmer in der Behandlungswiederaufnahme (TRI) Phase können nicht für einen
zweiten TFR-Versuch in die TFR zurückkehren.

Ausschlusskriterien für die Behandlungswiederaufnahme (TRI) Phase:

Teilnehmer, die die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen, sind nicht berechtigt, in die TRI
Phase einzutreten:

- Im Falle von (ICTRP)

non disponible

Critères d'évaluation principaux et secondaires
Prozentsatz der Teilnehmer mit major molekularer Antwort (MMR) nach 48 Wochen - Asciminib vs. vom Prüfer ausgewähltem TKI;Prozentsatz der Teilnehmer mit major molekularer Antwort (MMR) nach 48 Wochen - Asciminib (Imatinib-Stratum) vs. vom Prüfer ausgewähltem TKI (Imatinib-Stratum) (ICTRP)

Major molekulare Antwort nach 96 Wochen;Zeit bis zur Absetzung der Studienbehandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen (TTDAE);Major molekulare Antwort zu geplanten Datenerfassungszeitpunkten;Major molekulare Antwort nach geplanten Datenerfassungszeitpunkten;MR4.0 zu geplanten Datenerfassungszeitpunkten;MR4.5 zu allen geplanten Datenerfassungszeitpunkten;MR4.0 nach geplanten Datenerfassungszeitpunkten;MR4.5 zu allen geplanten Datenerfassungszeitpunkten;Vollständige hämatologische Antwort (CHR) zu allen geplanten Datenerfassungszeitpunkten;Vollständige hämatologische Antwort (CHR) nach allen geplanten Datenerfassungszeitpunkten;Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger zytogenetischer Antwort (CCyR) nach 48 Wochen und 96 Wochen;Dauer der MMR;Dauer von MR4.0;Dauer von MR4.5;Zeit bis zur ersten MMR;Zeit bis zur ersten MR4.0;Zeit bis zur ersten MR4.5;BCR-ABL1=1% zu geplanten Datenerfassungszeitpunkten;BCR-ABL1=1% nach geplanten Datenerfassungszeitpunkten;Zeit bis zum Behandlungsversagen (TTF);Ereignisfreies Überleben (EFS);Progressionsfreies Überleben (PFS);Gesamtüberleben (OS);Trough-Plasmakonzentrationen.;Pharmakokinetik (PK) von Asciminib: Cmax;PK von Asciminib: Tmax;PK von Asciminib: AUCtau und AUClast;PK von Asciminib: CL/F;Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den Gesamtergebnissen (Global Health Status) und individuellen Skalen des EORTC QLQ-C30 nach 48 Wochen und 96 Wochen;Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den EORTC QLQ-CML24-Skalen nach 48 Wochen und 96 Wochen. (ICTRP)

Date d'enregistrement
non disponible

Inclusion du premier participant
non disponible

Sponsors secondaires
non disponible

Contacts supplémentaires
Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals (ICTRP)

ID secondaires
2023-508838-33-00, CABL001J12301 (ICTRP)

Résultats-Données individuelles des participants
non disponible

Informations complémentaires sur l'essai
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04971226 (ICTRP)