Uno studio del farmaco sperimentale NMS-03305293 in combinazione con il Temozolomide in pazienti adulti con un tipo di tumore cerebrale chiamato glioblastoma

Italy, Netherlands, Puerto Rico, Switzerland, United States (ICTRP)

Identifiant de l'essai ICTRP
NCT04910022 (ICTRP)

Titre officiel (approuvé par le comité d'éthique)
A Phase I/II Combination Study of NMS-03305293 and Temozolomide in Adult Patients with Recurrent Glioblastoma (BASEC)

Titre académique
Uno Studio di Combinazione Fase I/II di NMS-03305293 e Temozolomide in Pazienti Adulti con Glioblastoma Ricorrente (ICTRP)

Titre public
Studio Fase I/II di NMS-03305293+TMZ in Pazienti Adulti con Glioblastoma Ricorrente (ICTRP)

Maladie en cours d'investigation
Glioblastoma Glioma Diffuso (ICTRP)

Intervention étudiée
Farmaco: NMS-03305293 Farmaco: Temozolomide (ICTRP)

Type d'essai
Interventional (ICTRP)

Plan de l'étude
Assegnazione: N/A. Modello di intervento: Assegnazione Sequenziale. Scopo primario: Trattamento. Mascheramento: Nessuno (Aperto). (ICTRP)

Critères d'inclusion/exclusion
Criteri di Inclusione:

- Fase 1

1. Diagnosi istologicamente confermata di un glioma diffuso intracranico (cioè.
astrocitoma diffuso, oligodendroglioma o glioblastoma). Lo sponsor può scegliere di
limitare l'arruolamento in base allo stato di MGMT, tipo di tumore, misurabilità del tumore o
applicare restrizioni sul tempo fino alla prima recidiva.

2. Pazienti alla prima recidiva radiografica dopo chemioterapia inclusa
temozolomide a condizione che non siano stati somministrati più di 12 cicli di temozolomide.

3. I pazienti possono essere stati operati per recidiva. Se operati:

- la malattia residua e misurabile dopo l'intervento non è richiesta, ma
la patologia deve aver confermato la recidiva tumorale.

- una risonanza magnetica post-operatoria deve essere disponibile entro 48 ore dopo l'intervento.

- l'intervento deve essere completato almeno 2 settimane prima dell'arruolamento e lo stato clinico del paziente
non deve essere peggiorato rispetto alla condizione pre-operatoria.

- Coorti di riempimento

1. Diagnosi istologicamente confermata di Glioblastoma, IDH-wildtype secondo la classificazione WHO
2021, inclusi gliomi diffusi e astrocitici IDH-wildtype negli
adulti se c'è proliferazione microvascolare o necrosi o mutazione del promotore TERT
o amplificazione del gene EGFR o cambiamenti nel numero di copie cromosomiche +7/-10 o
definizione c-IMPACT-NOW 3 che include astrocitoma diffuso, IDH-wildtype,
con caratteristiche molecolari di glioblastoma, WHO Grado 4. Lo stato di IDH1 deve essere
valutato localmente mediante immunoistochimica (IHC). Se l'IHC viene eseguita e risulta
negativa, e il paziente ha < 55 anni, deve essere eseguita una sequenza o un test validato basato su PCR
per escludere altre mutazioni IDH1 o IDH2 più frequenti.
Lo sponsor può scegliere di limitare l'arruolamento in base allo stato di MGMT o applicare
restrizioni sul tempo fino alla prima recidiva.

2. I pazienti devono avere malattia misurabile e soddisfare gli standard di cura per la resezione, se
indicato, e irradiazione, se indicato, con temozolomide concomitante più fino a
6 cicli di temozolomide adiuvante in conformità con gli standard locali di cura.

3. I pazienti possono essere stati operati per recidiva. Se operati:

- la malattia residua e misurabile dopo l'intervento è richiesta

- una risonanza magnetica post-operatoria deve essere disponibile entro 48 ore dopo l'intervento

- l'intervento deve essere completato almeno 2 settimane prima dell'arruolamento e lo stato clinico del paziente
non deve essere peggiorato rispetto alla condizione pre-operatoria.

- Fase 2

1. Diagnosi istologicamente confermata di Glioblastoma, IDH-wildtype secondo la classificazione WHO
2021, inclusi gliomi diffusi e astrocitici IDH-wildtype negli
adulti se c'è proliferazione microvascolare o necrosi o mutazione del promotore TERT
o amplificazione del gene EGFR o cambiamenti nel numero di copie cromosomiche +7/-10 o
definizione c-IMPACTNOW 3 che include astrocitoma diffuso, IDH-wildtype,
con caratteristiche molecolari di glioblastoma, WHO Grado 4. Lo stato di IDH1 deve essere
valutato localmente mediante immunoistochimica (IHC). Se l'IHC viene eseguita e risulta
negativa, e il paziente ha < 55 anni, deve essere eseguita una sequenza o un test validato basato su PCR
per escludere altre mutazioni IDH1 o IDH2 più frequenti.
Lo sponsor può scegliere di limitare l'arruolamento in base allo stato di MGMT o applicare
restrizioni sul tempo fino alla prima recidiva.

2. I pazienti devono avere malattia misurabile alla prima recidiva radiografica dopo
la terapia standard iniziale inclusa la temozolomide a condizione che non siano stati somministrati più di 6
cicli di temozolomide adiuvante e a condizione che il paziente
abbia completato la temozolomide concomitante standard di cura e la terapia radiante
sono consentite più operazioni a condizione che il paziente sia alla prima recidiva e che la TMZ
sia stata somministrata come standard di cura.

3. I pazienti possono essere stati operati per recidiva. Se operati:

- la malattia residua e misurabile dopo l'intervento è richiesta

- una risonanza magnetica post-operatoria deve essere disponibile entro 48 ore dopo l'intervento

- l'intervento deve essere completato almeno 2 settimane prima dell'arruolamento e lo stato clinico del paziente
non deve essere peggiorato rispetto alla condizione pre-operatoria.

- Fase 1 (incluso riempimento) e Fase 2

4. Per pazienti non operati con malattia misurabile in Fase I, per riempimento e
per tutti i pazienti in Fase 2, la malattia recidivante deve essere definita da almeno una
lesione bidimensionalmente misurabile con contrasto con margini ben definiti
con diametri minimi di 10 mm, visibile su 2 o più sezioni assiali distanti 5 mm, basato
su risonanza magnetica eseguita entro due settimane prima dell'arruolamento.

5. I pazienti in terapia steroidea devono avere una dose stabile o in diminuzione di steroidi per 7 giorni
prima della risonanza magnetica di base.

6. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

7. Capacità di sottoporsi a risonanze magnetiche cerebrali con gadolinio IV.

8. Nessuna evidenza di emorragia intratumorale sintomatica e acuta sulla risonanza magnetica. I pazienti
con risonanza magnetica che dimostra emorragia vecchia o sangue subacuto dopo una procedura neurochirurgica
(biopsia o resezione) sono idonei.

9. Tessuto sufficiente rappresentativo della malattia disponibile per la valutazione dello stato di metilazione del promotore MGMT centrale
(Fase I e II) e dello stato di IDH (Fase I).

10. Pazienti maschi o femmine di età = 18 anni.

11. Stato di performance ECOG =2.

12. Consenso informato firmato e datato approvato da IEC o IRB.

13. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti (escludendo l'alopecia) di qualsiasi terapia anticancro precedente secondo NCI CTCAE (Versione 5.0) Grado = 1 o ai valori di laboratorio di base come definiti nel
Criterio di Inclusione Numero 14.

14. Valori di laboratorio di base che soddisfano i requisiti dichiarati nel
Protocollo

15. I pazienti devono utilizzare contraccettivi altamente efficaci o vera astinenza. Le pazienti femmine in età fertile devono concordare di utilizzare contraccettivi efficaci o
astinenza durante il periodo di terapia e nei successivi 6 mesi più 5x
emivita di NMS-03305293 (3 giorni) dopo la sospensione del trattamento dello studio. Essendo
NMS-03305293 un potenziale perpetratore di CYP3A, la contraccezione ormonale potrebbe perdere efficacia
durante il trattamento con NMS-03305293, pertanto questo deve essere preso in considerazione.
I pazienti maschi devono essere sterilizzati chirurgicamente o devono concordare di utilizzare contraccettivi altamente efficaci
o vera astinenza durante il periodo di terapia e nei successivi 90 giorni più 5x
emivita di NMS-03305293 (3 giorni) dopo la sospensione del trattamento dello studio.

16. Capacità di ingoiare capsule intatte (senza masticare, schiacciare o aprire).

17. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento,
i test di laboratorio e altre indicazioni o procedure dello studio.

Criteri di Esclusione:

1. Attuale arruolamento in un altro studio clinico interventistico.

2. Trattamento attuale con altri agenti o dispositivi anticancro, o trattamento alla
recidiva con impianti di wafer di carmustina e inibitori del proteasoma.

3. Trattamento precedente con PCV (procarbazina, lomustina e vincristina) o uno dei suoi
componenti, impianti di wafer di carmustina o bevacizumab.

4. Trattamento precedente con inibitori di PARP. (ICTRP)

non disponible

Critères d'évaluation principaux et secondaires
Fase 1: Numero di Partecipanti con tossicità limitante della dose nel primo ciclo; Fase 2: Tasso di Risposta Obiettiva (ICTRP)

Numero di partecipanti con Eventi Avversi (AEs);Concentrazione massima (Cmax) di NMS-03305293 e possibili metaboliti identificati (se appropriato) dopo dosi singole e multiple del farmaco;Tempo per raggiungere Cmax osservato (Tmax) di NMS-03305293 e possibili metaboliti identificati (se appropriato) dopo dosi singole e multiple del farmaco;Area sotto la curva concentrazione-tempo fino all'ultima concentrazione plasmatica rilevabile (AUClast) di NMS-03305293 e possibili metaboliti identificati (se appropriato) dopo dose singola e ripetuta del farmaco.;Emivita di eliminazione terminale (t1/2) di NMS-03305293 e possibili metaboliti identificati (se appropriato) dopo dosi singole e multiple del farmaco;Area sotto la curva concentrazione plasmatica vs. tempo fino all'infinito (AUCinf) di NMS-03305293 e possibili metaboliti identificati (se appropriato) dopo dosi multiple del farmaco.;Rapporto di accumulo (Rac) di NMS-03305293 e possibili metaboliti identificati (se appropriato) dopo dosi multiple del farmaco.;Clearance plasmatica orale (CL/F) di NMS-03305293 e possibili metaboliti identificati (se appropriato) dopo dosi multiple del farmaco;Volume apparente di distribuzione (Vd/F) di NMS-03305293 e possibili metaboliti identificati (se appropriato) dopo dosi multiple del farmaco;Fase 1: Clearance renale di NMS-03305293 e possibili metaboliti identificati (se appropriato) dopo dosi multiple del farmaco;Fase 1: Quantità cumulativa recuperata invariata nelle urine (Ae) di NMS-03305293 e possibili metaboliti identificati (se appropriato) dopo dosi multiple del farmaco;Fase 1: Quantità cumulativa recuperata invariata nelle urine espressa come frazione della dose somministrata (Ae%) di NMS-03305293 e possibili metaboliti identificati (se appropriato) dopo dosi multiple del farmaco;Fase 1: Risposta Obiettiva del Tumore;Fase 1: Durata della Risposta;Fase 1: Sopravvivenza Libera da Progressione;Fase 2: Durata della risposta (DoR) attraverso valutazione retrospettiva centrale dei criteri RANO;Fase 2: Sopravvivenza libera da progressione (PFS);Fase 2: Tasso di PFS a 6 mesi;Fase 2: Tassi di Sopravvivenza Globale a 9 e 12 Mesi;Sopravvivenza Globale (ICTRP)

Date d'enregistrement
non disponible

Inclusion du premier participant
non disponible

Sponsors secondaires
non disponible

Contacts supplémentaires
Domenico Roberti, clinicaltrials@nervianoms.com, +39 0331-581111 (ICTRP)

ID secondaires
2020-003417-35, 2023-508318-41-00, PARPA-293-002 (ICTRP)

Résultats-Données individuelles des participants
non disponible

Informations complémentaires sur l'essai
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04910022 (ICTRP)