HOVON 156 Behandlung mit Gilteritinib oder Midostaurin in Kombination mit intensiver Chemotherapie für Patienten mit bislang unbehandelter akuter myeloischer Leukämie (AML) oder bislang unbehandeltem myelodysplastischem Syndrom (MDS-EB2) mit FLT3 Mutation.

Identifiant de l'essai ICTRP
NCT04027309 (ICTRP)

Titre officiel (approuvé par le comité d'éthique)
HOVON-156 Trial: A phase 3, multicenter, open-label, randomized, study of Gilteritinib versus Midostaurin in combination with induction and consolidation therapy followed by one-year maintenance in patients with newly diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) or Myelodysplastic syndromes with excess blasts-2 (MDS-EB2) with FLT3 mutations eligible for intensive chemotherapy (BASEC)

Titre académique
Eine Phase-3-Multizenter, offene, randomisierte Studie zu Gilteritinib versus Midostaurin in Kombination mit Induktions- und Konsolidierungstherapie, gefolgt von einjähriger Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen mit überschüssigen Blasten-2 (MDS-EB2) mit FLT3-Mutationen, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind (HOVON 156 AML / AMLSG 28-18) (ICTRP)

Titre public
Eine Studie zu Gilteritinib versus Midostaurin in Kombination mit Induktions- und Konsolidierungstherapie, gefolgt von einjähriger Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen mit überschüssigen Blasten-2 mit FLT3-Mutationen, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind (ICTRP)

Maladie en cours d'investigation
Akute myeloische Leukämie; Myelodysplastisches Syndrom mit überschüssigen Blasten-2 (ICTRP)

Intervention étudiée
Medikament: Gilteritinib; Medikament: Midostaurin (ICTRP)

Type d'essai
Interventional (ICTRP)

Plan de l'étude
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Primärer Zweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offenes Label). (ICTRP)

Critères d'inclusion/exclusion
Geschlecht: Alle
Maximales Alter: N/A
Minimales Alter: 18 Jahre
Einschlusskriterien:

- Alter = 18 Jahre

- Neu diagnostizierte AML oder MDS mit überschüssigen Blasten-2 (EB2), definiert gemäß WHO
Kriterien (Anhang A), mit zentral dokumentierter FLT3-Gene-Mutation (entweder TKD oder
ITD oder beide). AML kann sekundär zu vorherigen hämatologischen Erkrankungen, einschließlich MDS,
und/oder therapiebedingt sein. Patienten können zuvor mit erythropoese-stimulierenden
Mitteln (ESA) oder hypomethylierenden Mitteln (HMA) für eine vorausgehende Phase von
MDS behandelt worden sein. ESA und HMA müssen mindestens vier Wochen vor der Registrierung
abgesetzt werden.

- FLT3-Mutation, bewertet durch DNA-Fragmentanalyse PCR für FLT3-ITD und FLT3-TKD
Mutation. Positivität wird definiert als ein FLT3-ITD oder FLT3-TKD / FLT3-WT Verhältnis von = 0,05
(5%).

- Als geeignet für intensive Chemotherapie angesehen

- Patient ist für die orale Verabreichung des Studienmedikaments geeignet

- WHO/ECOG Leistungsstatus = 2

- Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch

- Serum-Gesamtbilirubin = 2,5 ? obere Grenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es wird
aufgrund einer leukämischen Beteiligung nach schriftlicher Genehmigung des (Co-) Haupt
Prüfers angesehen

- Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische
Phosphatase (ALP) = 3,0 ? ULN, es sei denn, es wird aufgrund einer leukämischen Beteiligung
nach schriftlicher Genehmigung des (Co-) Hauptprüfers angesehen

- Ausreichende Nierenfunktion, definiert durch eine Kreatinin-Clearance > 40 mL/min basierend auf der
Cockroft-Gault glomerulären Filtrationsrate (GFR)

- Schriftliche informierte Einwilligung

- Patient ist in der Lage, informierte Einwilligung zu geben

- Weibliche Patienten müssen entweder:

- Von gebärfähigem Potenzial sein:

- Postmenopausal (definiert als mindestens 1 Jahr ohne Menstruation) vor der
Screening, oder

- Dokumentiert chirurgisch steril oder Status nach Hysterektomie (mindestens 1 Monat
vor dem Screening)

- Oder, wenn von gebärfähigem Potenzial,

- Zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des
Studienmedikaments nicht schwanger zu werden

- Und einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest beim Screening haben

- Und, wenn heterosexuell aktiv, zustimmen, durchgehend hochwirksame*
Verhütungsmittel gemäß lokal akzeptierten Standards zusätzlich zu einer Barrieremethode
ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 6
Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zu verwenden.

- Hochwirksame Formen der Geburtenkontrolle umfassen:

- Konsistente und korrekte Anwendung etablierter hormoneller Verhütungsmittel,
die den Eisprung hemmen,

- Etabliertes Intrauterinpessar (IUP) oder intrauterines System (IUS),

- Bilaterale Tubenokklusion,

- Vasektomie (Eine Vasektomie ist eine hochwirksame Verhütungsmethode,
vorausgesetzt, dass das Fehlen von Spermien bestätigt wurde. Andernfalls sollte eine
zusätzliche hochwirksame Verhütungsmethode verwendet werden.)

- Männlich ist steril aufgrund einer bilateralen Orchiektomie.

- Sexuelle Abstinenz wird nur dann als hochwirksame Methode betrachtet,
wenn sie als Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten während des gesamten
Risikophasen im Zusammenhang mit dem Studienmedikament definiert ist. Die Zuverlässigkeit von
sexueller Abstinenz muss im Hinblick auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten
und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden.

- (*)Die Liste ist nicht vollständig. Vor der Einschreibung ist der Prüfer
verantwortlich dafür, zu bestätigen, dass der Patient hochwirksame Formen der
Geburtenkontrolle gemäß den Anforderungen des CTFG-Leitfadens
'Empfehlungen zu Verhütung und Schwangerschaftstests in
klinischen Studien', September 2014 (und alle Aktualisierungen) während des
im Protokoll definierten Zeitraums verwenden wird.

- Weibliche Patienten müssen zustimmen, während des Screenings und
während des gesamten Studienzeitraums nicht zu stillen, und für 2 Monate und 1 Woche nach der letzten
Verabreichung des Studienmedikaments.

- Weibliche Patienten dürfen während des Screenings und
während des gesamten Studienzeitraums und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden.

- Männliche Patienten und ihre weiblichen Partner, die von gebärfähigem Potenzial sind, müssen
hochwirksame Verhütung gemäß lokal akzeptierten Standards zusätzlich zu einer Barrieremethode
ab dem Screening verwenden und während des gesamten Studienzeitraums und für 4 Monate und 1 Woche nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments fortfahren.

- Männliche Patienten dürfen während des Screenings und während des gesamten Studienzeitraums und für 4 Monate und 1 Woche nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma spenden.

- Patient stimmt zu, nicht an einer anderen interventionellen Studie während der Behandlung teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

- Vorherige Chemotherapie für AML oder MDS-EB2, einschließlich vorheriger Behandlung mit
hypomethylierenden Mitteln. Hydroxyurea ist zur Kontrolle der peripheren
leukämischen Blasten bei Patienten mit Leukocytose (z.B. Leukozytenzahl [WBC] > 30 x 10^9/L) erlaubt.

- Akute Promyelozytenleukämie (APL) mit PML-RARA oder einer der anderen pathognomonischen
Varianten von Fusionsgenen/Chromosomen-Translokationen.

- Blastkrise nach CML.

- Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber Midostaurin oder Gilteritinib und/oder anderen
Hilfsstoffen.

- Patient benötigt Behandlung mit Begleitmedikamenten, die starke Induktoren von
Cytochrom P450 (CYP) 3A sind.

- Stillen zu Beginn der Studienbehandlung.

- Aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion, die bei Randomisierung nicht kontrolliert ist. Eine Infektion, die mit einem genehmigten oder eng überwachten
Antibiotikum/Antiviral/Antimykotikum behandelt wird, ist erlaubt.

- Patienten mit einer derzeit aktiven Zweitmalignität. Patienten gelten nicht als
derzeit aktiv malign, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und von ihrem Arzt als
weniger als 30 % Risiko eines Rückfalls innerhalb eines Jahres angesehen werden. Patienten mit den folgenden
Vorgeschichten/Konkomitanzbedingungen sind jedoch erlaubt:

- Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut;

- Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses;

- Carcinoma in situ der Brust;

- Zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs.

- Signifikante aktive Herzkrankheit innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich:

- New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV kongestive Herzinsuffizienz;

- Myokardinfarkt;

- Instabile Angina und/oder Schlaganfall;

- Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % durch ECHO oder MUGA-Scan, der
innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurde.

- QTc-Intervall unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) = 450 msec (Durchschnitt von dreifachen
Bestimmungen) oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder
arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z.B. Herzinsuffizienz, familiäre Vorgeschichte des langen QT-Intervalls
Syndroms). Verlängertes QTc-Intervall, das mit einem Bündelblock oder pa (ICTRP)

non disponible

Critères d'évaluation principaux et secondaires
Gesamtüberleben (OS) (ICTRP)

Ereignisfreies Überleben (EFS); CR-Rate nach Remission-Induktion; EFS mit modifiziertem CR (mEFS); CR- und CRi-Raten nach Induktionszyklus 1 und nach Induktionszyklus 2; Rückfallfreies Überleben (RFS) nach CR; Kumulative Inzidenz von Rückfällen (CIR) nach CR; Kumulative Inzidenz von Todesfällen (CID) nach CR; CR ohne minimale Restkrankheit (CRMRD-) Rate nach Induktionszyklus 2; CR oder CRi ohne minimale Restkrankheit (CR/CRiMRD-) Rate nach Induktionszyklus 2; Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v5.0; Zeit bis zur hämatopoetischen Erholung nach jedem Chemotherapie-Behandlungszyklus; Allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) Rate; Individuelle Bereichswerte und visuelle Analogskala (VAS) Punktzahl des European Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D-5L) Fragebogens; Individuelle Subbereichswerte und der globale Gesundheitsstatus/QoL-Skala des European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) (ICTRP)

Date d'enregistrement
non disponible

Inclusion du premier participant
non disponible

Sponsors secondaires
Deutsch-?sterreichische Studiengruppe Akute Myeloische Leuk?mie (AMLSG);Astellas Pharma Global Development, Inc. (ICTRP)

Contacts supplémentaires
M. Raaijmakers, Prof. Dr., Erasmus MC / HOVON (ICTRP)

ID secondaires
2018-000624-33, AMLSG 28-18, Pasha, HO156 (ICTRP)

Résultats-Données individuelles des participants
non disponible

Informations complémentaires sur l'essai
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04027309 (ICTRP)