HOVON 150 Behandlung mit Ivosidenib oder Enasidenib in Kombination mit intensiver Chemotherapie für Patienten mit bislang unbehandelter akuter myeloischer Leukämie (AML) oder bislang unbehandeltem vorangeschrittenem myelodysplastischem Syndrom (MDS-EB2) mit IDH1- oder IDH2-Mutation.
Résumé de l'étude
Ziel dieser Studie ist eine Verbesserung des Behandlungsergebnisses der Therapie bei AML und MDS-EB2, beides bösartige Erkrankungen des Knochenmarks. Die Standardbehandlung gegen diese Erkrankungen ist eine Chemotherapie. Diese Patienten haben eine besondere Unter-Form der Erkrankung des Knochenmarks, weil in ihren Leukämiezellen im genetischen Material (DNA) ein spezifischer Fehler aufgetreten ist. Diesen Fehler bezeichnen wir als IDH1 oder IDH2 Mutation (Mutation = Veränderung der DNA), die zu Veränderungen bestimmter Stoffe in den Leukämiezellen führt. Diese veränderten Stoffe spielen bei der Entstehung von Leukämie und für das Überleben von Leukämiezellen eine wichtige Rolle. Ivosidenib ist ein Medikament, welches die veränderte Form von IDH1 in den Zellen hemmt. Enasidenib ist ein Medikament, welches die veränderte Form von IDH2 in den Zellen hemmt. Studien haben gezeigt, dass Ivosidenib und Enasidenib bei Patienten mit AML und MDS mit einer IDH1- oder einer IDH2-Mutation, bei denen die Krankheit nach vorheriger Chemotherapie zurückgekehrt ist, sicher sind. Bei einigen dieser Patienten konnte die Leukämie durch die Behandlung kontrolliert werden. Aufgrund der Ergebnisse dieser Studien wurden beide Medikamente in den USA für die Behandlung von Patienten mit AML und einer IDH1- oder einer IDH2-Mutation bereits zugelassen, bei denen die Krankheit nach vorheriger Behandlung mit Standardmedikamenten zurückgekehrt ist oder bei denen die Krankheit auf Standardmedikamente nicht angesprochen hat. Ivosidenib und Enasidenib sind in der Schweiz noch nicht zugelassen. Wir möchten nun die Wirksamkeit und Sicherheit von Ivosidenib und Enasidenib bei Patienten mit AML oder MDS-EB2 und einer IDH1- oder einer IDH2-Mutation untersuchen, die für diese Erkrankung bislang noch nicht behandelt wurden. Dabei möchten wir herausfinden, ob sich die Krankheit durch die Gabe des neuen Medikaments zusätzlich zur Standardbehandlung mit Chemotherapie wirksamer und länger kontrollieren lässt.
(BASEC)
Intervention étudiée
- Die individuelle Behandlung dauert insgesamt etwa 2,5 Jahre. Im Rahmen dieser Studie werden die Patienten über einen Zeitraum von 10 Jahren nach Beginn der Behandlung nachbeobachtet.
- Die erste Phase der Behandlung, die Induktionstherapie, besteht aus zwei aufeinanderfolgenden Zyklen mit verschiedenen Formen der Chemotherapie. Während der Induktionszyklen wird die Chemotherapie entweder mit Ivosidenib oder einem Placebo (bei einer IDH1-Mutation) oder mit Enasidenib oder einem Placebo (bei einer IDH2-Mutation) kombiniert.
- Nach Abschluss der ersten Phase wird beurteilt, ob der Patient für die zweite Phase (Konsolidierungstherapie) in Frage kommt. Es gibt drei mögliche Behandlungen:
• Chemotherapie in Kombination mit Ivosidenib oder Placebo (bei einer IDH1-Mutation) oder mit Enasidenib oder Placebo (bei einer IDH2-Mutation).
• Chemotherapie mit Stammzelltransplantation mit Ihren eigenen Stammzellen.
• Chemotherapie mit Stammzelltransplantation mit Stammzellen eines Spenders.
- In der dritten Phase der Behandlung, die Erhaltungstherapie, erhalten die Patienten über zwei Jahre Ivosidenib oder Placebo (bei einer IDH1-Mutation) oder Enasidenib oder Placebo (bei einer IDH2-Mutation) als Tabletten ein.
(BASEC)
Maladie en cours d'investigation
unbehandelte akute myeloische Leukämie (AML) oder bislang unbehandelte vorangeschrittenes myelodysplastisches Syndrom (MDS-EB2) mit IDH1- oder IDH2-Mutation
(BASEC)
Es können alle Personen teilnehmen, die an einer neudiagnostizierten AML oder MDS-EB2 leiden, und welche die IDH1- oder IDH2-Mutation in den Leukämiezellen haben. Ausserdem müssen diese mindestens 18 Jahre alt sein. (BASEC)
Critères d'exclusion
Nicht teilnehmen dürfen Patienten, die bereits eine andere Therapie hatten, mit Ausnahme von Hydroxyurea. (BASEC)
Lieu de l’étude
Bâle, Bellinzona, Berne, Fribourg, Genève, Luzern, St-Gall, Zurich
(BASEC)
Sponsor
Claudia Arati SAKK / Schweiz. Arbeitsgemeinschaft Effingerstrasse 33, CH-3008 Bern regulatory@sakk.ch +41313899191
(BASEC)
Contact pour plus d'informations sur l'étude
Personne de contact en Suisse
Patricia Moreno Monasterio
+41 43 253 26 79
patricia.morenomonasterio@clutterusz.chUniversitätsspital Zürich
(BASEC)
Informations générales
Erasmus MC / HOVON
(ICTRP)
Informations scientifiques
Erasmus MC / HOVON
(ICTRP)
Nom du comité d'éthique approbateur (pour les études multicentriques, uniquement le comité principal)
Commission cantonale de Zurich
(BASEC)
Date d'approbation du comité d'éthique
01.10.2019
(BASEC)
Identifiant de l'essai ICTRP
NCT03839771 (ICTRP)
Titre officiel (approuvé par le comité d'éthique)
HOVON 150 AML/ AMLSG 29-18 A phase 3, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of ivosidenib or enasidenib in combination with induction therapy and consolidation therapy followed by maintenance therapy in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome with excess blasts-2, with an IDH1 or IDH2 mutation, respectively, eligible for intensive chemotherapy. (BASEC)
Titre académique
Eine Phase-3, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie zu Ivosidenib oder Enasidenib in Kombination mit Induktionstherapie und Konsolidationstherapie, gefolgt von Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom mit überschüssigen Blasten-2, mit einer IDH1- oder IDH2-Mutation, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind. (ICTRP)
Titre public
Eine Studie zu Ivosidenib oder Enasidenib in Kombination mit Induktionstherapie und Konsolidationstherapie, gefolgt von Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom EB2 mit einer IDH1- oder IDH2-Mutation, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind. (ICTRP)
Maladie en cours d'investigation
Akute myeloische Leukämie; Myelodysplastisches Syndrom mit überschüssigen Blasten-2 (ICTRP)
Intervention étudiée
Arzneimittel: AG-120; Arzneimittel: Placebo für AG-120; Arzneimittel: AG-221; Arzneimittel: Placebo für AG-221 (ICTRP)
Type d'essai
Interventional (ICTRP)
Plan de l'étude
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Primäres Ziel: Behandlung. Maskierung: Dreifach (Teilnehmer, Pflegeanbieter, Prüfer). (ICTRP)
Critères d'inclusion/exclusion
Geschlecht: Alle
Maximales Alter: N/A
Minimales Alter: 18 Jahre
Einschlusskriterien:
- Alter = 18 Jahre
- Neu diagnostizierte AML oder MDS-EB2, definiert nach WHO-Kriterien, mit einer dokumentierten
IDH1- oder IDH2-Genmutation (wie durch den klinischen Studienassay bestimmt) an einem spezifischen
Ort (IDH1 R132, IDH2 R140, IDH2 R172). AML kann sekundär zu vorherigen hämatologischen
Erkrankungen, einschließlich MDS, und/oder therapiebedingt sein (wobei die vorherige Erkrankung
dokumentiert sein sollte, dass sie mindestens 3 Monate bestanden hat). Patienten können
zuvor mit hypomethylierenden Mitteln (HMAs) für MDS behandelt worden sein. HMAs müssen
mindestens vier Wochen vor der Registrierung abgesetzt werden.
- Patienten mit dualen Mutationen FLT3 und IDH1 oder IDH2 können nur eingeschlossen werden, wenn
aus medizinischen oder anderen Gründen die Behandlung mit einem FLT3-Inhibitor nicht in Betracht gezogen wird.
- Als geeignet für eine intensive Chemotherapie angesehen.
- ECOG/WHO-Performance-Status = 2
- Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch:
- Serumgesamtbilirubin = 2,5 ? obere Grenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es wird
aufgrund der Gilbert-Krankheit (z. B. eine Mutation in UGT1A1) (nur für Patienten in der IDH2
Kohorte) oder leukämischer Beteiligung der Leber betrachtet - nach schriftlicher Genehmigung durch
den (Co-)Hauptprüfer.
- Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische
Phosphatase (ALP) = 3,0 ? ULN, es sei denn, es wird aufgrund der leukämischen Beteiligung der
Leber betrachtet, nach schriftlicher Genehmigung durch den Hauptprüfer.
- Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine Kreatinin-Clearance > 40 mL/min basierend auf
der Cockroft-Gault-Formel für die glomeruläre Filtrationsrate (GFR).
- In der Lage, zu verstehen und bereit, ein Einwilligungsformular (ICF) zu unterschreiben.
- Schriftliche informierte Einwilligung
Die Patientin muss entweder:
o Von gebärfähigem Potenzial sein: Postmenopausal (definiert als mindestens 1 Jahr ohne jegliche
Menstruation) vor dem Screening oder dokumentiert chirurgisch steril oder nach Hysterektomie
(mindestens 1 Monat vor dem Screening)
o Oder, wenn von gebärfähigem Potenzial: Zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten
Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu versuchen, schwanger zu werden, und einen negativen Urin- oder
Serumschwangerschaftstest beim Screening haben und, wenn heterosexuell aktiv, zustimmen, durchgehend
hochwirksame* Verhütungsmittel gemäß den lokal akzeptierten Standards zusätzlich zu einer
Barrieremethode ab dem Screening und während der gesamten Studienzeit und für 6 Monate
nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zu verwenden.
- Hochwirksame Formen der Geburtenkontrolle umfassen:
- Konsistente und korrekte Anwendung etablierter hormoneller Verhütungsmittel, die
den Eisprung hemmen,
- Etabliertes Intrauterinpessar (IUP) oder intrauterines System (IUS),
- Bilaterale Tubenokklusion,
- Vasektomie (Eine Vasektomie ist eine hochwirksame Verhütungsmethode, vorausgesetzt, die
Abwesenheit von Spermien wurde bestätigt. Andernfalls sollte eine zusätzliche hochwirksame
Verhütungsmethode verwendet werden.)
- Der Mann ist steril aufgrund einer bilateralen Orchiektomie.
- Sexuelle Abstinenz wird nur dann als hochwirksame Methode betrachtet, wenn sie als
Verzicht auf heterosexuelle Aktivität während des gesamten Risikophasen
im Zusammenhang mit dem Studienmedikament definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss
in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den
bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden.
- Die Liste ist nicht vollständig. Vor der Einschreibung ist der Prüfer verantwortlich für
die Bestätigung, dass der Patient hochwirksame Formen der Geburtenkontrolle gemäß den
Anforderungen des CTFG-Leitfadens 'Empfehlungen zu Verhütung und Schwangerschaftstests in klinischen Studien',
September 2014 (und alle Aktualisierungen) während des im Protokoll definierten Zeitraums verwendet.
- Die Patientin muss zustimmen, während des Screenings und
während der gesamten Studienzeit und für 2 Monate und 1 Woche nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments
nicht zu stillen.
- Die Patientin darf während des Screenings und während der gesamten Studienzeit und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden.
- Der männliche Patient und seine weiblichen Partner, die von gebärfähigem Potenzial sind,
müssen hochwirksame Verhütungsmittel gemäß den lokal akzeptierten
Standards in Kombination mit einer Barrieremethode ab dem Screening verwenden und
während der gesamten Studienzeit und für 4 Monate und 1 Woche nach der
letzten Verabreichung des Studienmedikaments fortfahren.
- Der männliche Patient darf während des Screenings und während der gesamten Studienzeit
und für 4 Monate und 1 Woche nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Spermien spenden.
- Der Proband erklärt sich bereit, nicht an einer anderen interventionalen Studie
während der Behandlung teilzunehmen.
Ausschlusskriterien:
- Vorherige Chemotherapie für AML oder MDS-EB2 (mit Ausnahme von HMA). Hydroxyurea ist
zur Kontrolle der peripheren leukämischen Blasten bei Patienten mit Leukocytose
(z. B. Leukozytenzahl [WBC] > 30x109/L) erlaubt.
- Duale IDH1- und IDH2-Mutationen.
- Akute Promyelozytenleukämie (APL) mit PML-RARA oder einer der anderen pathognomonischen
Fusionsgene/Chromosomen-Translokationen.
- Blastenkriise nach chronischer myeloischer Leukämie (CML).
- Bekannte Allergie oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Ivosidenib oder Enasidenib und/oder alle
Hilfsstoffe.
- Einnahme von Medikamenten mit engen therapeutischen Fenstern mit potenzieller Wechselwirkung mit
dem Prüfmedikament (siehe Anhang I), es sei denn, der Patient kann vor der Einschreibung auf andere Medikamente
umgestellt werden oder es sei denn, die Medikamente können während der Studie ordnungsgemäß
überwacht werden.
- Einnahme von P-Glykoprotein (P-gp) oder Brustkrebsresistenzprotein (BCRP)
transporterempfindlichen Substratmedikamenten (siehe Anhang J), es sei denn, der Patient kann
innerhalb von = 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung von Ivosidenib oder Enasidenib auf andere Medikamente
umgestellt werden, oder es sei denn, die Medikamente können während der Studie ordnungsgemäß überwacht werden.
- Stillen zu Beginn der Studienbehandlung.
- Aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion, die bei Randomisierung nicht kontrolliert ist. Eine Infektion, die mit einer genehmigten oder eng überwachten
Antibiotika-/Antiviral-/Antimykosebehandlung kontrolliert wird, ist erlaubt.
- Patienten mit einer derzeit aktiven Zweitmalignität. Patienten gelten nicht als
derzeit aktiv malign, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und von ihrem Arzt als
weniger als 30 % Risiko eines Rückfalls innerhalb eines Jahres angesehen werden. Patienten mit den folgenden
Vorgeschichten/gleichzeitigen Erkrankungen sind jedoch erlaubt:
- Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
- Karzinom in situ des Gebärmutterhalses
- Karzinom in situ der Brust
- Zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs
- Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV kongestiver
Herzinsuffizienz (Anhang G); Myokardinfarkt, instabile Angina und/oder Schlaganfall; oder
linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % durch Ultraschall oder MUGA-Scan, der innerhalb von 28 Tagen vor dem (ICTRP)
non disponible
Critères d'évaluation principaux et secondaires
Ereignisfreies Überleben (EFS) (ICTRP)
Gesamtüberleben (OS); Rückfallfreies Überleben (RFS) nach CR/CRi; Kumulative Inzidenz von Rückfällen (CIR) nach CR/CRi; Kumulative Inzidenz von Todesfällen (CID) nach CR/CRi; Vollständige Remission ohne minimale Restkrankheit (CRMRD-) Rate nach Induktionszyklus 2; Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE-Version 5.0; CR/CRi-Raten nach Induktionszyklus 1 und 2; CR/CRi-Rate nach Remission-Induktion (d.h. CR oder CRi als beste Reaktion während oder am Ende der Induktionstherapie); Zeit bis zur hämatopoetischen Erholung nach jedem Chemotherapie-Behandlungszyklus; EQ-5D-5L visuelle Analogskala (VAS); EORTC-QLQ-C30 globale Gesundheitsstatus/QoL-Skala. (ICTRP)
Date d'enregistrement
non disponible
Inclusion du premier participant
non disponible
Sponsors secondaires
Deutsch-?sterreichische Studiengruppe Akute Myeloische Leuk?mie (AMLSG) (ICTRP)
Contacts supplémentaires
B.J. Wouters, Erasmus MC / HOVON (ICTRP)
ID secondaires
2018-000451-41, HO150 (ICTRP)
Résultats-Données individuelles des participants
non disponible
Informations complémentaires sur l'essai
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03839771 (ICTRP)
Résultats de l'essai
Résumé des résultats
non disponible
Lien vers les résultats dans le registre primaire
non disponible