SAKK 19/16: Binimetinib, Pemetrexed und Cisplatin gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Binimetinib und Pemetrexed bei Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligen nicht-plattenepithelialen Bronchialkarzinom und Vorliegen einer KRAS Mutation. Eine multizentrische Phase IB Studie.
Résumé de l'étude
Mit molekularen Analysen am Tumorgewebe, konnten in den letzten Jahren grosse Behandlungsfortschritte mit zielgerichteten Medikamenten gemacht werden. Leider kommen insgesamt weniger als 20% der Patienten aufgrund der durchgeführten molekularen Analysen für solche Therapien in Frage. Insbesondere für Patienten, deren Tumoren eine KRAS Mutation aufweisen, was rund ein Viertel der Patienten umfasst, konnten bisher noch keine Behandlungsfortschritte erzielt werden. Für diese Patienten stellt eine Behandlung mit 4 Zyklen iv-Chemotherapie mit Cisplatin und Pemetrexed, wobei ein Zyklus 3 Wochen dauert, gefolgt von Pemetrexed alleine (Erhaltungsbehandlung) alle 3 Wochen ein schweizweit anerkannter Therapiestandard dar. In der vorliegenden Studie wollen wir untersuchen, ob das Medikament Binimetinib in Kombination mit der Standardchemotherapie Cisplatin und Pemetrexed gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed bei KRAS mutierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom wirkt und ob diese Kombinationstherapie verträglich ist. Binimetinib ist bisher noch nicht zugelassen. Binimetinib ist ein zielgerichtetes Medikament (MEK Inhibitor) welches den Aktivierungsweg von KRAS mutierten Tumorzellen hemmt. Das Medikament wurde bei Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen sowie Probanden weltweit eingesetzt, jedoch noch nicht in Kombination mit der hier vorgeschlagenen Chemotherapie.
(BASEC)
Intervention étudiée
Die Studie gliedert sich in zwei Teile:
Im ersten Teil der Studie besteht das Hauptziel darin, die passende Dosis Binimetinib (2x 30 mg oder 2x 45 mg täglich) in Kombination mit Standardchemotherapie zu eruieren.
Im zweiten Teil der Studie werden PatientInnen mit der festgelegten optimalen Dosis Binimetinib und Standardchemotherapie behandelt.
Die Behandlung ist wie folgt:
1. Cisplatin in einer Dosis von 75 mg/m2 (1 Std. Infusion) alle 3 Wochen - nur insgesamt 4 Zyklen
2. Pemetrexed in einer Dosis von 500 mg/m2 (20 Min. Infusion) alle 3 Wochen
3. Binimetinib 2x täglich per os (oral) Tag 1 - Tag 14 (Tag 3-14 im Zyklus 1) alle 3 Wochen
Zur Reduktion der Nebenwirkungen erfolgt vor Beginn der Behandlung sowie während der Behandlung eine Medikation mit einem täglich einzunehmenden Folsäurepräparat sowie die Applikation von Vitamin B12 subkutan alle 9 Wochen. Am ersten Tag erhalten Sie Begleitmedikamenten intravenös verabreicht, um die Verträglichkeit zu verbessern. Diese Begleitmedikamente werden standardmässig präventiv gegen Reaktionen und Übelkeit und Erbrechen eingesetzt. Die Infusionsdauer für alle zwei Medikamente zusammen beträgt zirka eineinhalb Stunden.
Den Behandlungsabschnitt nach den ersten 4 Zyklen bezeichnet man als Erhaltungstherapie (Pemetrexed und Binimetinib). Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Ansprechen und der Verträglichkeit der Therapie und ist prinzipiell zeitlich nicht begrenzt.
(BASEC)
Maladie en cours d'investigation
Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen nicht-plattenepithelialen Bronchialkarzinom und Vorliegen einer KRAS Mutation.
(BASEC)
Es können alle Personen teilnehmen, die an einem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen und nicht-plattenepithelialen Bronchialkarzinom erkrankt sind und bei welchem eine KRAS Mutation im Tumorgewebe nachgewiesen wurde. Ausserdem müssen Sie mindestens 18 Jahre alt sein. Ihre Niere, ihre Leber und ihr Herz müssen zudem ausreichend gut funktionieren. (BASEC)
Critères d'exclusion
Nicht teilnehmen hingegen dürfen Personen, die an Schwerhörigkeit (Tinnitus), Neuropathie (Erkrankungen des peripheren Nervensystems), oder neuromuskuläre Erkrankungen leiden. Auch nicht teilnehmen dürfen Personen mit einem vorrangegangenen bzw. bestehenden Venenverschluss der Netzhaut oder einer degenerativen Erkrankung der Netzhaut, verminderter Darmfunktion, Laktoseintoleranz oder unkontrolliertem Bluthochdruck trotz Behandlung mit Medikamenten. (BASEC)
Lieu de l’étude
Bâle, Bellinzona, Chur, St-Gall
(BASEC)
Sponsor
Swiss Cancer Institute
(BASEC)
Contact pour plus d'informations sur l'étude
Personne de contact en Suisse
Corinne Schär
+41 31 389 91 91
trials@clutterswisscancerinstitute.chSwiss Cancer Institute
(BASEC)
Informations générales
Cantonal Hospital of St. Gallen
(ICTRP)
Informations scientifiques
Cantonal Hospital of St. Gallen
(ICTRP)
Nom du comité d'éthique approbateur (pour les études multicentriques, uniquement le comité principal)
Ethikkommission Ostschweiz EKOS
(BASEC)
Date d'approbation du comité d'éthique
28.02.2017
(BASEC)
Identifiant de l'essai ICTRP
NCT02964689 (ICTRP)
Titre officiel (approuvé par le comité d'éthique)
Binimetinib, pemetrexed and cisplatin, followed by maintenance with binimetinib and pemetrexed, in patients with advanced non-small cell lung cancer with KRAS mutations. A multicenter phase IB trial. (BASEC)
Titre académique
Binimetinib, Pemetrexed und Cisplatin, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Binimetinib und Pemetrexed, bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit KRAS-Mutationen. Eine multizentrische Phase-IB-Studie. (ICTRP)
Titre public
Binimetinib zusätzlich zur Standardchemotherapie bei KRAS-mutiertem NSCLC. (ICTRP)
Maladie en cours d'investigation
Fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; KRAS-Genmutation; Lungenkrebs (ICTRP)
Intervention étudiée
Medikament: Binimetinib; Medikament: Pemetrexed; Medikament: Cisplatin (ICTRP)
Type d'essai
Interventional (ICTRP)
Plan de l'étude
Zuteilung: N/A. Interventionsmodell: Einzelgruppen-Zuweisung. Primärer Zweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offenes Label). (ICTRP)
Critères d'inclusion/exclusion
Einschlusskriterien:
- Schriftliche informierte Einwilligung gemäß der Schweizer HRA und ICH-GCP-Vorschrift vor
der Registrierung und vor jeder studienspezifischen Maßnahme.
- Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von NSCLC, überwiegend
nicht-squamösem Subtyp (Adenokarzinom, großzelliges Karzinom, NOS).
- Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung im Stadium III-IV gemäß der 7. TNM
Klassifikation, nicht geeignet für eine kurative Behandlung.
- Nachweis von KRAS Exon 2 oder 3 (Codon 12, 13 oder 61) Mutationen durch lokale Tests
(gleichzeitige EGFR- und ALK-Mutationen sind ausgeschlossen).
- CT-Scan zeigt messbare Erkrankung, die als mindestens eine Läsion definiert ist, die in
mindestens einer Dimension gemessen werden kann (nicht-nodale Läsionen = 10 mm im längsten Durchmesser,
Lymphknoten = 15 mm in der kurzen Achse) gemäß RECIST 1.1.
- Geeignet für eine cisplatinbasierte Chemotherapie und in der Lage, orale Medikamente einzunehmen.
- WHO-Leistungsstatus 0-1.
- Alter von 18 bis 75 Jahren.
- Ausreichende hämatologische Werte: Hämoglobin = 90 g/L, ANC = 1,5 x 10^9/L, Thrombozyten = 100
x 10^9/L.
- Ausreichende Leberfunktion: Gesamtbilirubin = 1,5 x ULN und < 34,2 µmol/L; ALT und
alkalische Phosphatase = 2,5 x ULN.
- Ausreichende Nierenfunktion: berechnete Kreatinin-Clearance = 60 mL/min, gemäß der
Cockcroft-Gault-Formel.
- Ausreichende Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) = 50% wie
durch Echokardiogramm bestimmt; QTcF-Intervall muss = 480 ms sein.
- Frauen mit gebärfähigem Potenzial verwenden eine effektive Verhütung, sind nicht schwanger
oder stillend und stimmen zu, während der Studienbehandlung und 6 Monate
danach nicht schwanger zu werden. Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vor der Einschluss in die Studie ist
für alle Frauen mit gebärfähigem Potenzial erforderlich.
- Männer stimmen zu, während der Studienbehandlung und 6 Monate danach kein Kind zu zeugen.
Ausschlusskriterien:
- NSCLC mit einem zusätzlichen kleinzelligen Karzinom (SCLC)-Komponente gemäß dem lokalen
diagnostischen Pathologiebericht.
- Meningeosis carcinomatosa, symptomatische oder unbehandelte zentrale Nervensystem (ZNS)
Metastasen. Patienten mit behandelten, kontrollierten ZNS-Metastasen können 2 Wochen
nach dem Ende der Strahlentherapie eingeschlossen werden, wenn sie asymptomatisch sind (keine Residualneurologischen Defizite) und nicht
länger Corticosteroide einnehmen.
- Frühere oder gleichzeitige Malignität mit den folgenden Ausnahmen:
- adäquat behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut (adäkte
Wundheilung ist vor der Registrierung erforderlich),
- in situ Karzinom des Gebärmutterhalses, kurativ behandelt und ohne Nachweis von
Rezidiven seit mindestens 5 Jahren vor der Registrierung,
- oberflächliches Blasenkarzinom, Prostata intraepitheliale Neoplasie, andere nicht-invasive
oder indolente Malignität oder anderer solider Tumor, der kurativ behandelt wurde und ohne
Nachweis von Rezidiven seit mindestens 5 Jahren vor der Registrierung.
- Leptomeningeale Erkrankung.
- Gleichzeitige Strahlentherapie (Patienten mit vorheriger Strahlentherapie, außer für Hirnmetastasen = 7 Tage vor der Registrierung, können eingeschlossen werden).
- Frühere systemische Therapie für fortgeschrittenes NSCLC; frühere adjuvante oder neoadjuvante
Chemotherapie erlaubt, wenn die letzte Dosis mindestens 6 Monate zuvor verabreicht wurde.
- Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der Registrierung.
- Gleichzeitige Behandlung mit einem anderen experimentellen Medikament oder einer anderen Antikrebstherapie.
- Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch schwere oder unkontrollierte Herz-Kreislauf
Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:
- kongestive Herzinsuffizienz NYHA III oder IV,
- Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabile
Angina, koronare Bypass-Operation, koronare Angioplastie oder Stenting) < 6
Monate vor der Registrierung,
- symptomatische chronische Herzinsuffizienz (G2 oder höher), Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf
klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern und/oder eine Leitungs
abnormalität < 6 Monate vor der Registrierung, außer Vorhofflimmern und
paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie.
- Unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert als persistierende Erhöhung des systolischen Blutdrucks
= 150 mmHg oder diastolischen Blutdrucks = 100 mmHg trotz medizinischer Behandlung.
- Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Netzhautvenenverschluss (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für
RVO (z.B. unkontrolliertes Glaukom oder okuläre Hypertonie, Vorgeschichte von Hyperviskosität oder
Hyperkoagulabilitätssyndromen); Vorgeschichte von retinaler degenerativer Erkrankung.
- Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms.
- Neuromuskuläre Erkrankungen, die mit erhöhtem Kreatinphosphokinase (CPK; z.B. entzündlichen
Myopathien, Muskeldystrophie, amyotropher Lateralsklerose, spinaler Muskelatrophie) assoziiert sind.
- Neuropathie (> G1) oder Hörbeeinträchtigung/Tinnitus (> G1).
- Beeinträchtigung der gastrointestinalen Funktion oder gastrointestinaler Erkrankungen (z.B. ulzeröse
Erkrankung, unkontrollierbares Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
- Vorgeschichte thromboembolischer oder zerebrovaskulärer Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der
Registrierung, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, zerebrovaskulärer Unfälle, tiefer
Venenthrombose oder Lungenembolie.
- Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis.
- Vorgeschichte einer chronischen entzündlichen Darmerkrankung oder Morbus Crohn, die eine medizinische
Intervention (immunmodulatorische oder immunsuppressive Medikamente oder Chirurgie) innerhalb von 12
Monaten vor der Registrierung erfordert.
- Bekannte positive Serologie für HIV (humanes Immundefizienzvirus), aktive Hepatitis B,
und/oder aktive Hepatitis C-Infektion.
- Aktive Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
- Planung, nach der ersten Dosis von Binimetinib mit einem neuen anstrengenden Trainingsprogramm zu beginnen
(Hinweis: Muskuläre Aktivitäten, wie anstrengendes Training, die zu signifikanten Erhöhungen der Plasma-CPK-Werte führen können, sollten während der Behandlung mit Binimetinib vermieden werden).
- Bekannte Laktoseintoleranz.
- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Studienmedikamenten oder Überempfindlichkeit gegenüber einer anderen Komponente
der Studienbehandlung, einschließlich Premedikation.
- Alle begleitenden Medikamente, die gemäß den aktuellen Produktinformationen von Swissmedic oder mit Binimetinib
gemäß der neuesten Version der Investigator's Brochure kontraindiziert sind.
- Jede andere schwerwiegende zugrunde liegende medizinische, psychiatrische, psychologische, familiäre oder
geografische Bedingung, die nach Ermessen des Prüfers möglicherweise inter (ICTRP)
non disponible
Critères d'évaluation principaux et secondaires
Dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) (ICTRP)
Objektives Ansprechen (OR); Progressionsfreies Überleben (PFS); Gesamtüberleben (OS); Nebenwirkungen (AEs) (ICTRP)
Date d'enregistrement
14.11.2016 (ICTRP)
Inclusion du premier participant
12.04.2017 (ICTRP)
Sponsors secondaires
non disponible
Contacts supplémentaires
Martin Früh, MD, Cantonal Hospital of St. Gallen (ICTRP)
ID secondaires
SAKK 19/16 (ICTRP)
Résultats-Données individuelles des participants
non disponible
Informations complémentaires sur l'essai
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02964689 (ICTRP)
Résultats de l'essai
Résumé des résultats
non disponible
Lien vers les résultats dans le registre primaire
non disponible