Étude clinique internationale randomisée menée chez des patient-e-s atteint-e-s d’un sarcome d’Ewing récidivant ou qui ne répond pas au traitement standard

Australia, Belgium, Czech Republic, Denmark, England, Finland, France, Germany, Hungary, Italy, Netherlands, New Zealand, Northern Ireland, Norway, Poland, Scotland, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom, Wales (ICTRP)

Identifiant de l'essai ICTRP
ISRCTN36453794 (ICTRP)

Titre officiel (approuvé par le comité d'éthique)
International randomised controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing Sarcoma (BASEC)

Titre académique
rEECur : un essai contrôlé randomisé international de chimiothérapie pour le traitement du sarcome d'Ewing récurrent et primaire réfractaire (ICTRP)

Titre public
Chimiothérapie pour le traitement du sarcome d'Ewing récurrent et primaire réfractaire (ICTRP)

Maladie en cours d'investigation
Pédiatrie, Sarcome d'Ewing récurrent/réfractaire
Cancer (ICTRP)

Intervention étudiée
Intervention actuelle à partir du 01/10/2025 :
À l'entrée de l'essai, les patients seront randomisés dans l'un des régimes de chimiothérapie disponibles :
1. Haute dose d'Ifosfamide (IFOS) : 4 cycles de 21 jours, cycles supplémentaires à la discrétion du clinicien.
2. Haute dose d'Ifosfamide et Lenvatinib (IFOS-L) : 4 cycles de 21 jours, cycles supplémentaires d'IFOS à la discrétion des cliniciens. Les capsules de Lenvatinib sont prises une fois par jour de manière continue tout au long du traitement et pendant jusqu'à 2 ans au total.

Des mesures de contrôle local de la maladie sont encouragées lorsque cela est possible. Cependant, celles-ci doivent être retardées si possible jusqu'à l'achèvement du traitement défini par le protocole (4 cycles d'IFOS) ou l'achèvement de 4 cycles d'IFOS pour les patients sous IFOS-L.

La collecte de cellules souches peut être effectuée chez les patients pour lesquels une thérapie à haute dose est prévue. Cependant, si un régime de chimiothérapie alternatif est prévu pour la mobilisation des cellules souches, il doit être retardé si possible jusqu'à l'achèvement du traitement défini par le protocole (c'est-à-dire après l'achèvement de l'IFOS-L ou, 6 cycles de CE ou, 4 cycles d'IFOS) ou, au minimum, doit être retardé jusqu'après l'évaluation de la réponse suivant le cycle 4. Les patients qui continuent à recevoir du Lenvatinib (voir section 7.2.3.5) ne doivent pas recevoir de chimiothérapie autre que l'ifosfamide à la dose définie par le protocole. Si celles-ci sont prévues, le lenvatinib doit être définitivement arrêté avant le traitement.

Une thérapie myéloablatrice peut être administrée à la discrétion du médecin traitant après 6 cycles de CE ou après 4 cycles d'IFOS. Une thérapie à haute dose ne peut pas être administrée simultanément avec le lenvatinib. Si une thérapie à haute dose est prévue, le lenvatinib doit être définitivement arrêté au préalable.





Intervention précédente :
À l'entrée de l'essai, les patients seront randomisés dans l'un des quatre régimes de chimiothérapie :
1. Topotécan et cyclophosphamide (TC) : 6 cycles. Des cycles supplémentaires peuvent (ICTRP)

Type d'essai
Interventional (ICTRP)

Plan de l'étude
Essai international multicentrique à bras multiples et à étapes multiples (MAMS), randomisé de phase II/III, en ouvert (Traitement) (ICTRP)

Critères d'inclusion/exclusion
Critères d'inclusion : Critères d'inclusion des participants actuels (depuis le 03 mai 2023) à partir du 01/10/2025 :
1. Sarcome d'Ewing ou sarcome d'Ewing-like des os ou des tissus mous confirmé histologiquement. Confirmation histologique soit au moment du diagnostic initial, soit lors de la progression de la maladie.
2. Preuve radiologique de progression de la maladie pendant ou après l'achèvement de la première ligne de traitement ou de toute ligne de traitement ultérieure.
3. Âge = 2 ans*.
4. Éligible pour la randomisation entre au moins deux bras d'étude ouverts.
5. Fonction rénale adéquate définie comme un DFG =60 ml/min/1,73 m2. Si le DFG est calculé et est <90 ml/min/1,73 m2, un DFG isotopique doit être effectué pour confirmer une fonction rénale adéquate.
6. Patient évalué comme médicalement apte à recevoir le traitement de l'essai
7. Date de randomisation prévue dans les 4 semaines suivant l'imagerie de référence.
8. Test de grossesse négatif documenté pour les patientes en âge de procréer.
9. Patient accepte d'utiliser une contraception efficace pendant la thérapie et pendant 12 mois après le dernier traitement de l'essai, le cas échéant.
10. Consentement éclairé écrit du patient et/ou du parent/tuteur légal.
* Les sites d'essai en Autriche ne recruteront que des patients âgés de =2 ans<30 ans en raison de l'approbation conditionnelle émise par leur comité d'éthique.

Critères supplémentaires pour le bras CE (Ce bras de traitement est fermé au recrutement depuis le 15 août 2024. Par conséquent, ce critère ne s'applique plus) :
Le carboplatine est contre-indiqué chez les patients ayant des tumeurs saignantes actives. Par conséquent, les patients ayant des tumeurs saignantes actives ne sont pas éligibles pour la randomisation CE.

Critères supplémentaires pour le bras IFOS-L :
1. Fonction hépatique adéquate : bilirubine <3 x ULN et ALT ou AST < 5 x ULN
2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche =50 % à la ligne de base comme déterminé par échocardiographie.
2. Tension artérielle adéquatement contrôlée (TA) avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme : a. TA <95e percentile pour le sexe, l'âge et la taille. Les sujets de plus de 18 ans doivent avoir une TA =150/90 mm Hg lors du dépistage.
3. Test de bandelette urinaire <2+ pour la protéinurie. Si =2+ protéinurie sur bandelette, un test du rapport protéine/créatinine doit être < CTCAE grade 2 Protéinurie.


Critères d'inclusion des participants précédents à partir du 14/12/2018 :
1. Sarcome d'Ewing confirmé histologiquement.
2. Progression de la maladie (pendant ou après l'achèvement du traitement de première ligne) ou toute récidive ultérieure OU maladie réfractaire, définie par progression pendant le traitement de première ligne ou dans les 12 semaines suivant son achèvement. La progression de la maladie sera basée sur les critères RECIST. L'apparition de nouvelles lésions osseuses sur la scintigraphie osseuse nécessitera une confirmation par imagerie transversale.
3. Composante de la maladie des tissus mous évaluable par imagerie transversale (RECIST). Les patients atteints de maladie osseuse sans composante des tissus mous mesurable ou de maladie de la moelle osseuse uniquement seront éligibles pour l'étude mais ne contribueront pas à la mesure du résultat primaire de la phase II.
4. Âge =4 ans et <50 ans.
5. Patient évalué comme médicalement apte à recevoir une chimiothérapie cytotoxique.
6. Test de grossesse négatif documenté pour les patientes en âge de procréer.
7. Patient accepte d'utiliser une contraception efficace pendant la thérapie et pendant 12 mois après le dernier traitement de l'essai, le cas échéant.
8. Consentement éclairé écrit du patient et/ou du parent/tuteur légal.

Critères d'inclusion des participants précédents :
1. Sarcome d'Ewing confirmé histologiquement
2. Récidive de la maladie après l'achèvement du traitement de première ligne
3. Maladie réfractaire, définie par progression pendant le traitement de première ligne ou dans les 12 semaines suivant son achèvement
4. Composante des tissus mous (ICTRP)

Critères d'exclusion : Critères d'exclusion des participants actuels (depuis le 03 mai 2023) à partir du 01/10/2025 :
1. Numération absolue des neutrophiles (NAN) <1,0 x 10^9/L ou plaquettes <75 x 10^9/L.
2. Chimiothérapie cytotoxique ou autre produit médical expérimental (IMP) au cours des deux semaines précédentes.
3. Thérapie myéloablatrice au cours des huit semaines précédentes.
4. Radiothérapie à la lésion cible au cours des six semaines précédentes.
5. Femmes enceintes ou allaitantes.
6. État médical préexistant nécessitant une modification de dose pendant le cycle 1 comme décrit dans la section 7.
7. Toute neurotoxicité centrale avec un traitement antérieur par ifosfamide
8. Preuve clinique de syndrome néphrotique
9. Suivi impossible pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques.
10. Randomisation précédente dans l'essai rEECur
11. Les patients ayant une contre-indication ou une hypersensibilité à un IMP ne peuvent pas être randomisés pour recevoir un bras contenant l'IMP contre-indiqué.
12. Les patients ayant déjà reçu l'un des régimes de l'essai hors essai ne peuvent pas être randomisés pour recevoir à nouveau ce régime. Les patients ayant reçu de l'ifosfamide pendant la thérapie de première ligne peuvent recevoir le bras IFOS ou IFOS-L. Il n'y a pas d'exigence de temps minimum entre la réception de l'ifosfamide de première ligne et l'entrée dans rEECur.

Critères d'exclusion supplémentaires pour le bras IFOS-L :
1. Anomalie ECG cliniquement significative, y compris un intervalle QT ou QTc prolongé marqué à la ligne de base (par exemple, une démonstration répétée d'un intervalle QTc >480 msec).
2. Antécédents d'anévrisme
3. Thromboembolie artérielle au cours des 6 mois précédents
4. Fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale.
5. Hémorragie gastro-intestinale ou hémoptysie active au cours des 3 semaines précédentes
6. Chirurgie majeure au cours des 3 semaines précédentes
7. Traitement antérieur par des inhibiteurs de la tyrosine kinase
8. Preuve radiographique de cavitation intratumorale, d'encapsulation ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur, ou proximité de vaisseaux sanguins majeurs avec un risque potentiel d'hémorragie sévère associée à la réduction de la tumeur/nécrose après traitement par lenvatinib.


Critères d'exclusion des participants précédents à partir du 14/12/2018 :
1. Infiltration de la moelle osseuse entraînant une Numération Absolue des Neutrophiles (NAN) <1,0 x 10^9/L ou plaquettes <75 x 10^9/L.
2. Chimiothérapie cytotoxique ou autre produit médical expérimental (IMP) au cours des deux semaines précédentes.
3. Thérapie myéloablatrice au cours des huit semaines précédentes.
4. Radiothérapie à la lésion cible au cours des six semaines précédentes.
5. Femmes enceintes ou allaitantes.
6. Suivi impossible pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques.
7. Randomisation précédente dans l'essai rEECur

Critères supplémentaires pour des bras spécifiques :
1. Les patients ayant une contre-indication à un IMP peuvent être inclus dans l'étude mais ne peuvent pas être randomisés pour recevoir un bras contenant un IMP contre-indiqué. Ils seront éligibles pour l'entrée dans l'essai tant qu'ils peuvent être randomisés entre un minimum de deux bras d'étude.
2. Les patients qui ne peuvent pas recevoir un ou plusieurs IMP en raison d'arrangements de financement locaux ou nationaux seront éligibles pour l'entrée dans l'essai tant qu'ils peuvent être randomisés entre un minimum de deux bras d'étude.
3. Les patients et les enquêteurs peuvent refuser la randomisation à un ou plusieurs régimes d'essai mais seront éligibles pour l'entrée dans l'essai tant qu'ils peuvent être randomisés entre un minimum de deux bras d'étude.
4. Les patients ayant déjà reçu l'un des régimes de l'essai hors essai ne peuvent pas être randomisés pour recevoir à nouveau ce régime de chimiothérapie. Cependant, les patients ayant reçu du cyclophosphamide pendant la thérapie de première ligne peuvent être

Critères d'évaluation principaux et secondaires
Mesure actuelle du résultat primaire à partir du 01/10/2025 :
Temps de survie sans événement (EFS)




Mesure précédente du résultat primaire :
Phase II : Le taux de réponse objective (ORR) sera mesuré par imagerie transversale selon les critères RECIST
Phase III : La survie sans progression (PFS) est définie comme le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'au premier événement (progression, récidive après réponse ou décès sans progression ou récidive). Une seconde malignité n'est pas classée comme un événement pour la survie sans progression. Pour les patients qui ne connaissent pas d'événements pendant l'essai, les temps de survie sans progression seront censurés à la date de leur dernière évaluation disponible de l'essai. (ICTRP)

Mesure actuelle du résultat secondaire à partir du 01/10/2025 :
1. Réponse d'imagerie objective (OR) selon les critères RECIST 1.1 après 2 et 4 cycles d'IFOS et d'IFOS-L, et à la fin du traitement de l'essai pour tous les bras
2. Temps de survie sans progression (PFS)
3. Temps de survie global (OS)
4. Toxicité, définie par les critères de terminologie communs du National Cancer Institute (CTCAE) v4.0
5. Réponse PET-CT après 4 cycles (ce sous-étude est maintenant fermée et en cours d'analyse)
6. Qualité de vie (QoL)
7. Jours passés à l'hôpital





Mesure précédente du résultat secondaire :
1. Survie globale (OS) est définie comme le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause. Les patients survivants seront censurés à leur dernière date de suivi. L'OS ne sera analysée que pour la première randomisation de chaque patient (les re-randomisations ne seront pas prises en compte). Les méthodes d'analyse seront celles de la PFS.
2. Événements indésirables et toxicité : Les données de sécurité seront résumées par bras pour tous les patients traités à l'aide de tableaux appropriés et de statistiques descriptives. Des tests statistiques standard exploratoires seront effectués pour comparer les bras.
3. La qualité de vie (QoL) sera évaluée aux moments suivants : ligne de base, après le cycle de chimiothérapie 2, après le cycle de chimiothérapie 4 en utilisant =18 ans : EORTC QLQ-C30, <18 ans : PedsQL� Échelles de base génériques et Score de Fatigue Multidimensionnel
4. Jours passés à l'hôpital pendant le traitement de l'essai ou en raison du traitement de l'essai. Le nombre (plage) et la proportion (avec intervalles de confiance) de jours à l'hôpital seront présentés pour chaque bras et dans l'ensemble. Des tests statistiques standard exploratoires seront effectués pour comparer les bras. (ICTRP)

Date d'enregistrement
14.02.2014 (ICTRP)

Inclusion du premier participant
01.12.2014 (ICTRP)

Sponsors secondaires
non disponible

Contacts supplémentaires
non disponible

ID secondaires
2024-516078-31, 2014-000259-99, vn 8.0 vd 11-Apr-2024 (ICTRP)

Résultats-Données individuelles des participants
NonPas prévu d'être mis à disposition. Les ensembles de données générés pendant et/ou analysés au cours de l'étude actuelle ne devraient pas être mis à disposition car la majorité des pays dans lesquels l'étude est ouverte ne le permettent pas sur un plan réglementaire. (ICTRP)

Informations complémentaires sur l'essai
https://www.isrctn.com/ISRCTN36453794 (ICTRP)