Efficacia e sicurezza dell'Eltrombopag in pazienti con anemia aplastica moderata acquisita trattati con Ciclosporina A (EMAA)
Zusammenfassung der Studie
In questo studio, la terapia Eltrombopag + Ciclosporina viene confrontata con la terapia placebo + Ciclosporina in pazienti con anemia aplastica moderata senza trattamento precedente. A causa dell'espressione dell'anemia aplastica, è necessaria una terapia immunosoppressiva con Ciclosporina. Questa terapia è indipendente dalla partecipazione allo studio. La Ciclosporina è una terapia immunosoppressiva lieve, molto spesso utilizzata nell'anemia aplastica. All'interno dello studio, tutti i pazienti ricevono questa terapia. Inoltre, i pazienti ricevono o il farmaco sperimentale Eltrombopag o un placebo. Il placebo non differisce esteriormente dal farmaco in esame, ma non contiene principi attivi e ha lo scopo di mantenere al minimo le influenze esterne sui risultati. Né lei né il medico curante sul posto sanno se ha ricevuto il principio attivo o il placebo. Dopo 6 mesi, la terapia verrà de-mascherata. Questo significa che lei e i suoi medici curanti saprete se ha ricevuto Eltrombopag o placebo. Inoltre, verrà verificato come ha risposto alla terapia. I risultati determineranno le azioni successive.
(BASEC)
Untersuchte Intervention
• una puntura del midollo osseo per valutare le modifiche nel midollo osseo con un esame aggiuntivo di geni specifici spesso associati a un'altra malattia del midollo osseo (sindrome mielodisplastica) per poterli escludere in modo sicuro
• un esame differenziato dell'emogramma (globuli bianchi e rossi, piastrine e "giovani" globuli rossi (reticolociti) dal sangue
• Esami di chimica clinica (in particolare riguardo alla funzione renale e epatica) dal sangue
• un esame della coagulazione (con la questione di una tendenza a sanguinamenti o aggregazione delle cellule del sangue) dal sangue
• un esame per escludere un'infezione da HIV, poiché altrimenti non potrebbe partecipare allo studio. Questo esame viene effettuato anche dal sangue.
• un esame di vari marcatori, ad esempio, proteine ancorate da GPI e telomeri (che in altre terapie per l'anemia aplastica hanno fornito indicazioni sulla risposta terapeutica), per chiarire se anche questi possano essere marcatori della risposta alla terapia con Eltrombopag. Questi esami vengono effettuati dal sangue
• un esame oculistico per escludere che ci sia una modifica (in particolare cataratta) che potrebbe essere aggravata dal trattamento con Eltrombopag
• un elettrocardiogramma (ECG) per escludere che ci siano modifiche preoccupanti.
• Esami per la qualità della vita con vari questionari sulla qualità della vita (FACIT-F SCALE/EORTC QLQ-C30 e QLQ-AA/PNH) per chiarire se il trattamento possa portare a un miglioramento della sua qualità della vita
• Per alcuni pazienti, dopo informazione e consenso separati, verranno effettuati esami aggiuntivi sui livelli di farmaco nel sangue.
(BASEC)
Untersuchte Krankheit(en)
Possono partecipare a questo studio pazienti con anemia aplastica moderata (MAA) senza trattamento specifico precedente, che ora necessitano di un trattamento specifico. Poiché la MAA è una malattia molto rara, questo studio viene condotto in centri in 6 paesi diversi, e la clinica che la tratta è l'unico centro in Svizzera che partecipa a questo studio. L'anemia aplastica moderata (MAA) è una malattia della formazione del sangue che, sebbene non sia maligna per definizione, può diventare potenzialmente letale. Nell'anemia aplastica, un fallimento del midollo osseo (sito di formazione del sangue) porta a una produzione insufficiente di cellule del sangue. Questa riduzione del numero di cellule (citopenia) può portare a sintomi rilevanti. Una riduzione dei globuli bianchi (leucopenia o granulocitopenia o neutropenia) può portare a un aumento delle infezioni e delle infiammazioni. Una riduzione delle piastrine (trombocitopenia) può portare a una maggiore tendenza al sanguinamento. La riduzione dei globuli rossi (anemia) può portare a sintomi come affaticamento, debolezza, mancanza di respiro e simili. Quando si rende necessario un trattamento, il trattamento standard consiste nella soppressione del sistema immunitario del corpo (trattamento immunosoppressivo). Sfortunatamente, una parte dei pazienti non risponde a questo trattamento o non può essere trattata con tale terapia immunosoppressiva a causa di possibili effetti collaterali e controindicazioni. In queste situazioni, purtroppo, ci sono troppo poche opzioni terapeutiche efficaci. Attualmente, il trattamento di questi pazienti si limita spesso a misure terapeutiche orientate ai sintomi e di supporto, come la somministrazione regolare di prodotti ematici. Pertanto, esiste un urgente bisogno per i pazienti con anemia aplastica moderata di ulteriori opzioni terapeutiche efficaci con un basso tasso di effetti collaterali, al fine di ridurre in particolare il rischio potenzialmente letale di infezioni e emorragie e migliorare la qualità della vita. Il farmaco sperimentale Eltrombopag è un agonista del recettore della trombopoietina. Ciò significa che attiva nelle cellule staminali e nelle cellule precursori del midollo osseo le stesse vie di segnalazione dell'ormone naturale trombopoietina (TPO). Le cellule staminali e le cellule precursori sono componenti essenziali della formazione del sangue, poiché da esse si sviluppano tutte le altre cellule del sangue. Per questo, queste cellule hanno bisogno dei segnali giusti, come quelli forniti dalla trombopoietina. Uno studio recente mostra che nei pazienti con anemia aplastica severa e molto severa (SAA e VSAA) che non hanno risposto a una terapia immunosoppressiva, c'è stata una risposta terapeutica significativa all'Eltrombopag.
(BASEC)
1. Diagnosi di anemia aplastica moderata (MAA) senza trattamento specifico precedente e indicazione per trattamento con CSA. La MAA è un'anemia aplastica definita come segue: - nessuna indicazione di altre malattie del midollo osseo - midollo osseo ipocellulare per età - abbassamento di almeno due dei seguenti tre valori ematici periferici sotto i valori normali: numero assoluto di neutrofili (ANC) <1,2 G/L, numero di piastrine < 70 G/L, numero assoluto di reticolociti < 60 G/L, senza soddisfare i criteri per una SAA 2. La necessità di trattamento con CSA è definita in questo studio come: studio EMAA / EudraCT n° 2014-000174-19 6 a) MAA e dipendenza da trasfusioni, quando: ANC < 1,0 G/L o emoglobina < 8,5 g/dl e numero di reticolociti < 60 G/L o numero di piastrine < 30 G/L o sintomi clinici significativi (infezioni, emorragie, anemia) b) MAA e dipendenza da trasfusioni La dipendenza da trasfusioni piastriniche è definita come trasfusione profilattica (numero di piastrine < 10 G/L senza emorragie) o trasfusione terapeutica La dipendenza da trasfusioni di eritrociti è definita come trasfusione di almeno 4 unità di concentrato di eritrociti (packed red blood cell concentrates - PRBC) nelle 12 settimane precedenti l'inclusione. 3. Dichiarazione di consenso informato firmata dal paziente. (BASEC)
Ausschlusskriterien
1. Maggiore età 2. Anemia aplastica severa o molto severa (ipocellularità del midollo osseo del 25% e abbassamento di almeno due dei seguenti tre valori ematici periferici: ANC < 0,5 G/L, numero di piastrine < 20 G/L, numero di reticolociti < 20 G/L) 3. Diagnosi di anemia di Fanconi 4. Disturbo mieloide clonale basato su esami citogenetici effettuati nelle 12 settimane precedenti l'inclusione prevista In particolare, i pazienti con anomalie citogenetiche che mostrano un MDS ricorrente non sono idonei per questo studio. 5. Fibrosi del midollo osseo con reticolina aumentata di grado 3 o superiore 6. Altre malattie gravi che impediscono al paziente di tollerare il trattamento del protocollo 7. ALT > 3 volte il livello normale se questo aumento è progressivo o persistente per quattro settimane o accompagnato da un aumento dei livelli di bilirubina o associato a sintomi clinici di danno epatico o una dimostrazione di decompensazione epatica 8. Un'infezione che non risponde adeguatamente a un trattamento appropriato 9. Positività per HIV, infezione da epatite B o C 10. Pazienti moribondi di un grado tale da rendere possibile un decesso del paziente nei successivi 3 mesi. 11. Storia di altre malignità diverse da tumori localizzati diagnosticati più di un anno fa e trattati chirurgicamente con intento curativo (ad esempio, cellule squamose o altri tipi di cancro della pelle in stadio 1, carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ...). 12. Trattamento precedente specifico per anemia aplastica con immunosoppressori o androgeni o anticorpi anti-recettori dell'interleuchina 2. L'uso di questi farmaci nel contesto di altre malattie non è un criterio di esclusione se l'uso è avvenuto più di sei mesi prima dell'inclusione. 13. Trattamento con altre sostanze attive ematologicamente (inclusi fattori di crescita) entro tre mesi prima dell'inclusione e Trattamento con corticosteroidi entro tre settimane prima dell'inclusione. 14. Ipersensibilità nota all'Eltrombopag o ai suoi componenti 15. Ipersensibilità nota alla Ciclosporina 16. Allattamento attuale, gravidanza o rifiuto di assumere contraccettivi o di utilizzare altri metodi per prevenire la gravidanza in donne in età fertile durante questo studio 17. Incapacità dei partecipanti di comprendere la natura investigativa dello studio o di acconsentire alla partecipazione / di fornire il consenso informato 18. Disturbo renale con creatinina > 2x il normale. 19. Ipertensione non controllata 20. Partecipazione a un altro studio clinico che prevede un trattamento con un farmaco sperimentale, con un periodo di washout di 30 giorni prima dell'inclusione. (BASEC)
Studienstandort
Basel
(BASEC)
Sponsor
University Hospital Ulm (Germany) Universitätsspital Basel
(BASEC)
Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie
Kontaktperson Schweiz
Dr. Carsta Köhler
+49 (0) 351 25933 190
carsta.koehler@clutterg-wt.deGWT-TUD GmbH
(BASEC)
Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)
Ethikkommission Nordwest- und Zentralschweiz EKNZ
(BASEC)
Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission
14.03.2016
(BASEC)
ICTRP Studien-ID
NCT02773225 (ICTRP)
Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
Efficacy and Safety of Eltrombopag in Patients with Acquired Moderate Aplastic Anemia (EMAA) who are treated with Ciclosporin A Prospective Randomized Multicenter Study comparing Thrombopoetin-Receptor agonist Eltrombopag with Placebo in Patients with Acquired Moderate Aplastic Anemia who are treated with Ciclosporin A (BASEC)
Wissenschaftlicher Titel
Efficacia e sicurezza dell'agonista del recettore della trombopoietina Eltrombopag in combinazione con Ciclosporina A nell'anemia aplastica moderata (EMAA): studio multicentrico randomizzato prospettico (ICTRP)
Öffentlicher Titel
Efficacia e sicurezza di Eltrombopag + CSA in pazienti con anemia aplastica moderata (EMAA) (ICTRP)
Untersuchte Krankheit(en)
Anemia, Aplastico (ICTRP)
Untersuchte Intervention
Farmaco: Eltrombopag; Farmaco: Placebo (per Eltrombopag) (ICTRP)
Studientyp
Interventional (ICTRP)
Studiendesign
Assegnazione: Randomizzata. Modello di intervento: Assegnazione parallela. Scopo primario: Trattamento. Mascheramento: Quadruplo (Partecipante, Fornitore di assistenza, Investigatore, Valutatore dei risultati). (ICTRP)
Ein-/Ausschlusskriterien
Criteri di inclusione:
1. Diagnosi attuale di anemia aplastica moderata che richiede trattamento standard con CSA
senza terapia specifica precedente.
MAA è definita come anemia aplastica che soddisfa i seguenti criteri:
- nessuna evidenza di altra malattia che causa insufficienza midollare
- midollo osseo ipocellulare per età
- depressione di almeno due dei tre conteggi ematici periferici al di sotto dei
valori normali:
- conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) < 1,2 G/L e > 0,5 G/l
- conteggio delle piastrine < 70 G/L
- conteggio assoluto dei reticolociti < 60 G/L
senza soddisfare i criteri per SAA (ipocellularità del midollo osseo 25 % e
depressione di due dei tre conteggi periferici: ANC < 0,5 G/L, conteggio piastrine < 20
G/L, conteggio reticolociti < 20 G/L)
2. In questo studio, la necessità di trattamento con CSA è definita come:
2a) MAA indipendente da trasfusioni e:
- ANC < 1,0 G/L
- o emoglobina < 8,5 g/dl e conteggio dei reticolociti < 60 G/L
- o conteggio delle piastrine < 30 G/L
- o sintomi clinici significativi (infezioni, emorragie, anemia)
2b) anemia aplastica moderata dipendente da trasfusioni
- La dipendenza da trasfusioni piastriniche è definita come trasfusione profilattica (conteggi
piastrinici < 10 G/L senza emorragia) o trasfusione terapeutica nelle 12 settimane precedenti
all'ingresso nello studio
- La dipendenza da trasfusioni di globuli rossi è definita come trasfusione di almeno 4 unità di
concentrati di globuli rossi (PRBC) nelle 12 settimane precedenti all'ingresso nello studio
3) È necessaria una dichiarazione di consenso informato firmata e datata prima della
conduzione di qualsiasi procedura specifica dello studio.
Criteri di esclusione:
1. Età < 18 anni
2. Anemia aplastica grave o molto grave (ipocellularità del midollo osseo 25 % e
depressione di due dei tre conteggi periferici: ANC < 0,5 G/L, conteggio piastrine < 20
G/L, conteggio reticolociti < 20 G/L)
3. Anemia aplastica costituzionale (anemia di Fanconi o discheratosi congenita)
4. Disturbi mieloidi clonali basati su risultati citogenetici effettuati entro 12 settimane dall'
ingresso nello studio. In particolare, i pazienti con anomalie citogenetiche ricorrenti
nell'MDS non sono idonei per lo studio.
5. Fibrosi reticulinica del midollo osseo di grado 3 o superiore
6. Malattie concomitanti gravi che precludono la capacità del paziente di tollerare la
terapia del protocollo
7. ALT > 3 volte il limite superiore della norma se questo aumento è progressivo, o
persistente per 4 settimane, o accompagnato da un aumento della bilirubina diretta, o accompagnato
da sintomi clinici di danno epatico o evidenza di decompensazione epatica
8. Infezione che non risponde adeguatamente a una terapia appropriata
9. Positività all'HIV (i pazienti con positività per epatite B o epatite C sono esclusi solo in
combinazione con insufficienza epatica (vedere criterio 7))
10. Stato moribondo con probabile morte entro 3 mesi
11. Storia di malignità diversa da tumori localizzati diagnosticati più di un anno
prima e trattati chirurgicamente con intento curativo (ad esempio carcinoma a cellule squamose o
altri tumori della pelle, stadio 1, carcinoma mammario in situ, carcinoma della cervice in situ...).
12. Trattamento specifico precedente dell'anemia aplastica con immunosoppressione o androgeni o
anticorpi anti-recettori dell'interleuchina-2. L'uso di questi farmaci nel contesto di altri disturbi
prima della diagnosi di anemia aplastica non è un criterio di esclusione se questi trattamenti
sono stati completati più di 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
13. Trattamento con altri farmaci efficaci ematologicamente (incluso l'eritropoietina) entro 3
mesi prima dell'ingresso nello studio e trattamento con corticosteroidi e G-CSF entro 3
settimane prima dell'arruolamento
14. Nota ipersensibilità all'Eltrombopag o ai suoi componenti
15. Nota ipersensibilità alla ciclosporina
16. Attuale allattamento, gravidanza o riluttanza a prendere contraccettivi orali o utilizzare un
metodo barriera di controllo delle nascite per evitare la gravidanza, così come un test di gravidanza
mancante o positivo entro 14 giorni prima dell'inclusione per le donne in età fertile durante il corso di questo studio.
17. Incapacità di comprendere la natura sperimentale dello studio o di fornire un consenso
informato.
18. Insufficienza renale con creatinina > 2× limite superiore della norma.
19. Ipertensione non controllata
20. Partecipazione a qualsiasi studio che utilizza un farmaco sperimentale o trattamento con un
farmaco sperimentale entro 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio
(ICTRP)
nicht verfügbar
Primäre und sekundäre Endpunkte
Tasso di risposta ematologica trilineare (CR + PR) (ICTRP)
Confronto del numero di SAE tra i due bracci (CSA + Placebo contro CSA + Eltrombopag; incidenza cumulativa di risposta; tasso di risposta ematologica singola (CR e PR, definizione dettagliata => endpoint primario) a 3, 12 e 18; tasso di risposta ematologica trilineare (CR e PR, definizione dettagliata => endpoint primario) a 3, 12 e 18 (ICTRP)
Registrierungsdatum
29.02.2016 (ICTRP)
Einschluss des ersten Teilnehmers
27.01.2015 (ICTRP)
Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar
Weitere Kontakte
Britta Höchsmann, MD;Kiok Kathrin, Dr rer nat;Britta Höchsmann, MD, Kathrin.kiok@gwtonline.de; hoechsmann@blutspende.de, Sponsor GmbH, (ICTRP)
Sekundäre IDs
9345 (ICTRP)
Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
Sì (ICTRP)
Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02773225 (ICTRP)
Ergebnisse der Studie
Zusammenfassung der Ergebnisse
nicht verfügbar
Link zu den Ergebnissen im Primärregister
nicht verfügbar