Efficacité et sécurité de l'Eltrombopag chez les patients atteints d'anémie aplastique modérée acquise traités par Ciclosporine A (EMAA)
Zusammenfassung der Studie
Dans cette étude, la thérapie Eltrombopag + Ciclosporine est comparée à la thérapie placebo + Ciclosporine chez des patients atteints d'anémie aplastique modérée sans traitement préalable. En raison de l'expression de l'anémie aplastique, il est nécessaire d'avoir un traitement immunosuppresseur avec Ciclosporine. Ce traitement est indépendant de la participation à l'étude. La Ciclosporine est un traitement immunosuppresseur léger, souvent utilisé dans l'anémie aplastique. Tous les patients reçoivent ce traitement dans l'étude. De plus, les patients reçoivent soit le médicament de l'étude Eltrombopag, soit un placebo. Le placebo ne diffère pas extérieurement du médicament à tester, mais ne contient pas de principes actifs et vise à minimiser les influences extérieures sur les résultats. Ni vous ni le médecin traitant sur place ne savez si vous avez reçu le principe actif ou le placebo. Après 6 mois, le traitement est démasqué. Cela signifie que vous et vos médecins traitants saurez si vous avez reçu Eltrombopag ou le placebo. De plus, il sera vérifié comment vous avez répondu au traitement. Les résultats détermineront la suite des événements.
(BASEC)
Untersuchte Intervention
• une ponction de moelle osseuse pour évaluer les changements dans la moelle osseuse avec un examen supplémentaire de gènes spécifiques souvent associés à une autre maladie de la moelle osseuse (syndrome myélodysplasique) afin de pouvoir les exclure en toute sécurité
• un examen différencié de l'hémogramme (globules blancs et rouges, plaquettes et "jeunes" globules rouges (réticulocytes) dans le sang
• Des examens de chimie clinique (en particulier concernant la fonction rénale et hépatique) dans le sang
• un examen de la coagulation (avec la question d'une tendance aux saignements ou à l'agglutination des cellules sanguines) dans le sang
• un examen pour exclure une infection par le VIH, car vous ne pourriez pas participer à l'étude autrement. Cet examen est également effectué à partir du sang.
• un examen de divers marqueurs, par exemple, des protéines ancrées par GPI et des télomères (qui ont donné des indications sur la réponse au traitement dans d'autres thérapies de l'anémie aplastique), afin de déterminer s'ils pourraient également être des marqueurs de la réponse au traitement par Eltrombopag. Ces examens sont réalisés à partir du sang
• un examen ophtalmologique pour exclure la présence d'une modification (en particulier une cataracte) qui pourrait être aggravée par le traitement par Eltrombopag
• un électrocardiogramme (ECG) pour exclure la présence de modifications préoccupantes.
• Des examens de la qualité de vie avec divers questionnaires de qualité de vie (FACIT-F SCALE/EORTC QLQ-C30 et QLQ-AA/PNH) pour déterminer si le traitement peut améliorer votre qualité de vie
• Pour une partie des patients, des examens supplémentaires des niveaux de médicaments dans le sang seront effectués après information et consentement séparés.
(BASEC)
Untersuchte Krankheit(en)
Les patients atteints d'anémie aplastique modérée (MAA) sans traitement préalable spécifique peuvent participer à cette étude, qui nécessitent maintenant un traitement spécifique. Comme la MAA est une maladie très rare, cette étude est menée dans des centres de 6 pays différents, et votre clinique traitante est le seul centre en Suisse participant à cette étude. L'anémie aplastique modérée (MAA) est une maladie de la formation sanguine qui, bien que non maligne par définition, peut devenir mortelle. Dans l'anémie aplastique, une défaillance de la moelle osseuse (site de formation sanguine) entraîne une production insuffisante de cellules sanguines. Cette diminution du nombre de cellules (cytopénie) peut entraîner des symptômes pertinents. Une diminution des globules blancs (leucopénie ou granulocytopénie ou neutropénie) peut entraîner une accumulation d'infections et d'inflammations. Une diminution des plaquettes sanguines (thrombocytopénie) peut entraîner une tendance accrue aux saignements. La diminution des globules rouges (anémie) peut entraîner des symptômes tels que fatigue, faiblesse, essoufflement, etc. Lorsque le besoin d'un traitement se fait sentir, le traitement standard consiste à supprimer le système immunitaire du corps (traitement immunosuppresseur). Malheureusement, une partie des patients ne répond pas à ce traitement ou ne peut pas être traitée par un tel traitement immunosuppresseur en raison d'effets secondaires possibles et de contre-indications. Dans ces situations, il existe malheureusement trop peu d'options thérapeutiques efficaces. Actuellement, le traitement de ces patients se limite souvent à des mesures thérapeutiques orientées vers les symptômes et de soutien, telles que l'administration régulière de produits sanguins. Il existe donc un besoin urgent pour les patients atteints d'anémie aplastique modérée de nouvelles options thérapeutiques efficaces avec un faible taux d'effets secondaires, afin de réduire en particulier le risque mortel d'infections et de saignements et d'améliorer la qualité de vie. Le médicament de l'étude Eltrombopag est un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine. Cela signifie qu'il active dans les cellules souches et les cellules précurseurs de la moelle osseuse les mêmes voies de signalisation que l'hormone naturelle thrombopoïétine (TPO). Les cellules souches et les cellules précurseurs sont des composants essentiels de la formation sanguine, car toutes les autres cellules sanguines en dérivent. Pour cela, ces cellules ont besoin des bons signaux, notamment ceux fournis par la thrombopoïétine. Une étude récente montre chez des patients atteints d'anémie aplastique sévère et très sévère (SAA et VSAA) qui n'ont pas répondu à un traitement immunosuppresseur, une réponse thérapeutique significative à l'Eltrombopag.
(BASEC)
1. Diagnostic d'anémie aplastique modérée (MAA) sans traitement préalable spécifique et indication pour un traitement par CSA. La MAA est une anémie aplastique définie comme suit : - aucune indication d'autres maladies de la moelle osseuse - moelle osseuse hypocellulaire pour l'âge - chute d'au moins deux des trois valeurs sanguines périphériques suivantes en dessous des valeurs normales : nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1,2 G/L, nombre de plaquettes < 70 G/L, nombre absolu de réticulocytes < 60 G/L, sans répondre aux critères d'une SAA 2. La nécessité d'un traitement par CSA est définie dans cette étude comme : étude EMAA / EudraCT n° 2014-000174-19 6 a) MAA et dépendance transfusionnelle, lorsque : ANC < 1,0 G/L ou hémoglobine < 8,5 g/dl et nombre de réticulocytes < 60 G/L ou nombre de plaquettes < 30 G/L ou symptômes cliniques significatifs (infections, saignements, anémie) b) MAA et dépendance transfusionnelle La dépendance transfusionnelle en plaquettes est définie comme une transfusion prophylactique (nombre de plaquettes < 10 G/L sans saignements) ou une transfusion thérapeutique La dépendance transfusionnelle en érythrocytes est définie comme une transfusion d'au moins 4 unités de concentré d'érythrocytes (packed red blood cell concentrates - PRBC) dans les 12 semaines précédant l'inclusion. 3. Formulaire d'information et de consentement signé par le patient. (BASEC)
Ausschlusskriterien
1. Âge adulte 2. Anémie aplastique sévère ou très sévère (hypocellularité de la moelle osseuse de 25 % et chute d'au moins deux des trois valeurs sanguines périphériques suivantes : ANC < 0,5 G/L, nombre de plaquettes < 20 G/L, nombre de réticulocytes < 20 G/L) 3. Diagnostic d'anémie de Fanconi 4. Trouble myéloïde clonale basé sur des examens cytogénétiques effectués dans les 12 semaines précédant l'inclusion prévue En particulier, les patients présentant des anomalies cytogénétiques qui montrent un MDS récurrent ne sont pas éligibles pour cette étude. 5. Fibrose de la moelle osseuse avec réticuline augmentée de grade 3 ou supérieur 6. Autres maladies graves empêchant le patient de tolérer le traitement du protocole 7. ALT > 3 fois le niveau normal si cette augmentation est progressive ou persistante pendant quatre semaines ou accompagnée d'une augmentation des niveaux de bilirubine ou s'accompagne de symptômes cliniques de lésions hépatiques ou d'une décompensation hépatique avérée 8. Une infection qui ne répond pas adéquatement à un traitement approprié 9. VIH positif, infection par l'hépatite B ou C 10. Patients moribonds d'un degré tel qu'une issue fatale dans les 3 mois suivants semble possible. 11. Antécédents d'autres malignités que des tumeurs localisées diagnostiquées il y a plus d'un an et traitées chirurgicalement avec une intention curative (par exemple, cellules squameuses ou autres types de cancer de la peau au stade 1, cancer du sein, carcinome cervical in situ...). 12. Traitement antérieur spécifique de l'anémie aplastique avec des immunosuppresseurs ou des androgènes ou des anticorps anti-récepteurs d'interleukine 2. L'utilisation de ces médicaments dans le cadre d'autres maladies n'est pas un critère d'exclusion si leur utilisation a eu lieu plus de six mois avant l'inclusion. 13. Traitement avec d'autres substances actives sur l'hématologie (y compris les facteurs de croissance) dans les trois mois précédant l'inclusion ainsi que Traitement par corticostéroïdes dans les trois semaines précédant l'inclusion. 14. Hypersensibilité connue à l'Eltrombopag ou à ses composants 15. Hypersensibilité connue à la Ciclosporine 16. Allaitement actuel, grossesse ou refus de prendre des contraceptifs ou d'utiliser d'autres méthodes de prévention de la grossesse chez les femmes en âge de procréer pendant cette étude 17. Incapacité des participants à comprendre la nature investigatrice de l'étude ou à consentir à la participation / à donner le consentement éclairé 18. Trouble rénal avec créatinine > 2x la normale. 19. Hypertension non contrôlée 20. Participation à une autre étude clinique impliquant un traitement avec un médicament d'essai clinique, avec un délai de 30 jours avant l'inclusion. (BASEC)
Studienstandort
Basel
(BASEC)
Sponsor
University Hospital Ulm (Germany) Universitätsspital Basel
(BASEC)
Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie
Kontaktperson Schweiz
Dr. Carsta Köhler
+49 (0) 351 25933 190
carsta.koehler@clutterg-wt.deGWT-TUD GmbH
(BASEC)
Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)
Ethikkommission Nordwest- und Zentralschweiz EKNZ
(BASEC)
Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission
14.03.2016
(BASEC)
ICTRP Studien-ID
NCT02773225 (ICTRP)
Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
Efficacy and Safety of Eltrombopag in Patients with Acquired Moderate Aplastic Anemia (EMAA) who are treated with Ciclosporin A Prospective Randomized Multicenter Study comparing Thrombopoetin-Receptor agonist Eltrombopag with Placebo in Patients with Acquired Moderate Aplastic Anemia who are treated with Ciclosporin A (BASEC)
Wissenschaftlicher Titel
Efficacité et sécurité de l'agoniste du récepteur de la thrombopoïétine Eltrombopag en combinaison avec la ciclosporine A dans l'anémie aplastique modérée (EMAA) : étude multicentrique randomisée prospective (ICTRP)
Öffentlicher Titel
Efficacité et sécurité de l'Eltrombopag + CSA chez les patients atteints d'anémie aplastique modérée (EMAA) (ICTRP)
Untersuchte Krankheit(en)
Anémie, Aplastique (ICTRP)
Untersuchte Intervention
Médicament : Eltrombopag ; Médicament : Placebo (pour Eltrombopag) (ICTRP)
Studientyp
Interventional (ICTRP)
Studiendesign
Allocation : Randomisée. Modèle d'intervention : Assignation parallèle. Objectif principal : Traitement. Masquage : Quadruple (Participant, Fournisseur de soins, Investigateur, Évaluateur des résultats). (ICTRP)
Ein-/Ausschlusskriterien
Critères d'inclusion :
1. Diagnostic actuel d'anémie aplastique modérée nécessitant un traitement standard par CSA
sans traitement spécifique préalable.
MAA est défini comme une anémie aplastique répondant aux critères suivants :
- aucune preuve d'une autre maladie causant une défaillance médullaire
- moelle osseuse hypocellulaire pour l'âge
- dépression d'au moins deux des trois numérations sanguines périphériques en dessous des
valeurs normales :
- nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,2 G/L et > 0,5 G/l
- nombre de plaquettes < 70 G/L
- nombre absolu de réticulocytes < 60 G/L
sans répondre aux critères pour SAA (hypocellularité de la moelle osseuse 25 % et
dépression de deux des trois numérations périphériques : ANC < 0,5 G/L, nombre de plaquettes < 20
G/L, nombre de réticulocytes < 20 G/L)
2. Dans cette étude, le besoin de traitement par CSA est défini comme :
2a) MAA indépendante des transfusions et :
- ANC < 1,0 G/L
- ou hémoglobine < 8,5 g/dl et nombre de réticulocytes < 60 G/L
- ou nombre de plaquettes < 30 G/L
- ou symptômes cliniques significatifs (infections, saignements, anémie)
2b) anémie aplastique modérée dépendante des transfusions
- La dépendance aux transfusions plaquettaires est définie comme une transfusion prophylactique (nombre de
plaquettes < 10 G/L sans saignement) ou une transfusion thérapeutique dans les 12 semaines précédant
l'entrée dans l'étude
- La dépendance aux transfusions de globules rouges est définie comme une transfusion d'au moins 4 unités de
concentrés de globules rouges (PRBC) dans les 12 semaines précédant l'entrée dans l'étude
3) Un consentement éclairé signé et daté est nécessaire avant la réalisation de toute
procédure spécifique à l'étude.
Critères d'exclusion :
1. Âge < 18 ans
2. Anémie aplastique sévère ou très sévère (hypocellularité de la moelle osseuse 25 % et
dépression de deux des trois numérations périphériques : ANC < 0,5 G/L, nombre de plaquettes < 20
G/L, nombre de réticulocytes < 20 G/L)
3. Anémie aplastique constitutionnelle (anémie de Fanconi ou dyskératose congénitale)
4. Troubles myéloïdes clonaux basés sur des résultats cytogénétiques effectués dans les 12 semaines précédant
l'entrée dans l'étude. En particulier, les patients présentant des anomalies cytogénétiques récurrentes
dans les MDS ne sont pas éligibles à l'étude.
5. Fibrose réticulinienne de la moelle osseuse de grade 3 ou supérieur
6. Maladies concomitantes sévères empêchant la capacité du patient à tolérer la
thérapie du protocole
7. ALT > 3 fois la limite supérieure de la normale si cette élévation est progressive, ou
persistante pendant 4 semaines, ou accompagnée d'une augmentation de la bilirubine directe, ou accompagnée
de symptômes cliniques de lésion hépatique ou de preuves de décompensation hépatique
8. Infection ne répondant pas de manière adéquate à une thérapie appropriée
9. Positivité au VIH (les patients positifs pour l'hépatite B ou l'hépatite C sont exclus uniquement en
combinaison avec une insuffisance hépatique (voir critère 7))
10. État moribond avec une probabilité de décès dans les 3 mois
11. Antécédents de malignité autre que des tumeurs localisées diagnostiquées plus d'un an
auparavant et traitées chirurgicalement avec une intention curative (par exemple, carcinome épidermoïde ou
autres cancers de la peau, stade 1, cancer du sein in situ, carcinome cervical in situ...).
12. Traitement spécifique antérieur de l'anémie aplastique par immunosuppression ou androgènes ou
anticorps anti-récepteurs d'interleukine-2. L'utilisation de ces médicaments dans le contexte d'autres troubles
avant le diagnostic d'anémie aplastique n'est pas un critère d'exclusion si ces traitements
ont été terminés plus de 6 mois avant l'entrée dans l'étude.
13. Traitement par d'autres médicaments efficaces sur l'hématologie (y compris l'érythropoïétine) dans les 3
mois précédant l'entrée dans l'étude ainsi que traitement par corticostéroïdes et G-CSF dans les 3
semaines précédant l'inscription
14. Hypersensibilité connue à l'Eltrombopag ou à ses composants
15. Hypersensibilité connue à la ciclosporine
16. Allaitement actuel, grossesse ou refus de prendre des contraceptifs oraux ou d'utiliser une
méthode de barrière pour éviter une grossesse ainsi qu'un test de grossesse manquant ou
positif dans les 14 jours précédant l'inclusion pour les femmes en âge de procréer pendant le cours de cette étude.
17. Incapacité à comprendre la nature expérimentale de l'étude ou à donner un consentement
éclairé.
18. Insuffisance rénale avec créatinine > 2× limite supérieure de la normale.
19. Hypertension non contrôlée
20. Participation à toute étude utilisant un médicament expérimental ou traitement avec un
médicament expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament de l'étude
(ICTRP)
nicht verfügbar
Primäre und sekundäre Endpunkte
Taux de réponse hématologique trilineaire (CR + PR) (ICTRP)
Comparaison du nombre d'EI graves entre les deux bras (CSA + Placebo contre CSA + Eltrombopag ; incidence cumulée de la réponse ; taux de réponse hématologique unique (CR et PR, définition détaillée => critère d'évaluation principal) à 3, 12 et 18 ; taux de réponse hématologique trilineaire (CR et PR, définition détaillée => critère d'évaluation principal) à 3, 12 et 18 (ICTRP)
Registrierungsdatum
29.02.2016 (ICTRP)
Einschluss des ersten Teilnehmers
27.01.2015 (ICTRP)
Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar
Weitere Kontakte
Britta Höchsmann, MD;Kiok Kathrin, Dr rer nat;Britta Höchsmann, MD, Kathrin.kiok@gwtonline.de; hoechsmann@blutspende.de, Sponsor GmbH, (ICTRP)
Sekundäre IDs
9345 (ICTRP)
Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
Oui (ICTRP)
Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02773225 (ICTRP)
Ergebnisse der Studie
Zusammenfassung der Ergebnisse
nicht verfügbar
Link zu den Ergebnissen im Primärregister
nicht verfügbar