Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei Patienten mit erworbener Moderater Aplastischer Anämie, die mit Ciclosporin A behandelt werden (EMAA)
Zusammenfassung der Studie
In dieser Studie werden die Therapie Eltrombopag +Ciclosporin mit der Therapie Placebo + Ciclosporin bei Patienten mit Moderater Aplastischer Therapie ohne Vortherapie verglichen. Auf Grund der Ausprägung der aplastischen Anämie, besteht die Notwendigkeit zur immunsuppressiven Therapie mit Ciclosporin. Diese Therapie ist unabhängig von der Studienteilnahme. Bei Ciclosporin handelt es sich um eine milde immunsuppressive Therapie, die sehr häufig bei der Aplastischen Anämie eingesetzt wird. Innerhalb der Studie erhalten alle Patienten diese Therapie. Zusätzlich dazu erhalten die Patienten entweder das Studienmedikament Eltrombopag oder ein sogenanntes Placebo. Das Placebo unterscheidet sich äußerlich nicht vom zu prüfenden Medikament, enthält aber keine Wirkstoffe und soll äußere Einflüsse auf die Ergebnisse so gering wie möglich halten. Weder Sie noch der behandelnde Arzt vor Ort wissen, ob Sie den Wirkstoff oder das Placebo erhalten. Nach 6 Monaten wird die Therapie entblindet. Dies bedeutet, dass Sie und Ihr betreuenden Ärzte erfahren, ob Sie Eltrombopag oder Placebo erhalten haben. Außerdem wird überprüft, wie Sie auf die Therapie angesprochen haben. Von den Ergebnissen hängt das weitere Vorgehen ab.
(BASEC)
Untersuchte Intervention
• eine Knochenmarkpunktion zur Beurteilung der Veränderungen im Knochenmark mit einer zusätzlichen Untersuchung spezieller Gene, die häufig mit einer anderen Erkrankung des Knochenmarks (Myelodysplastisches Syndrom) einhergehen, um diese sicher ausschließen zu können
• eine differenzierte Untersuchung des Blutbildes (weiße und rote Blutkörperchen, Blutplättchen und “junge” rote Blutkörperchen (Retikulozyten) aus dem Blut
• Untersuchungen der klinischen Chemie (insbesondere in Bezug auf die Nieren– und Leberfunktion) aus dem Blut
• Untersuchung der Gerinnung (mit der Frage einer Neigung zu Blutungen oder Verklumpung der Blutzellen) aus dem Blut
• Untersuchung zum Ausschluss einer HIV-Infektion, da Sie ansonsten an der Studie nicht teilnehmen könnten. Diese Untersuchung wird ebenfalls aus dem Blut durchgeführt.
• eine Untersuchung verschiedener Marker z.B. GPI-verankerte Proteine und Telomere (die bei anderen Therapien der Aplastischen Anämie einen Hinweis auf das Therapieansprechen gegeben haben), um zu klären, ob diese auch Marker für das Ansprechen auf die Eltrombopag-Therapie sein könnten. Diese Untersuchungen erfolgen aus dem Blut
• eine augenärztliche Untersuchung, um auszuschließen, dass eine Veränderung (insbesondere Katarakt) vorliegt, die durch die Therapie mit Eltrombopag verschlechtert werden könnte
• ein Elektrokardiogramm (EKG), um auszuschließen, dass bedenkliche Veränderungen vorliegen.
• Untersuchungen zur Lebensqualität mit verschiedenen Lebensqualitätsfragebögen (FACIT-F SCALE/EORTC QLQ-C30 und QLQ- AA/PNH), um zu klären, ob die Therapie zu einer Verbesserung Ihrer Lebensqualität führen kann
• Bei einem Teil der Patienten werden nach separater Aufklärung und Einwilligung zusätzliche Untersuchungen zu den Medikamentenspiegeln aus dem Blut durchgeführt.
(BASEC)
Untersuchte Krankheit(en)
An dieser Studie können Patienten mit Moderater Aplastischer Anämie (MAA) ohne spezifische Vortherapie teilnehmen, die nun eine spezifische Behandlung benötigen. Da die MAA eine sehr seltene Erkrankung ist, wird diese Studie in Zentren in 6 verschiedenen Ländern durchgeführt, und die Sie behandelnde Klinik ist das einzige Zentren, in der Schweiz, dass an dieser Studie teilnimmt. Die Moderate Aplastische Anämie (MAA) ist eine Erkrankung der Blutbildung, die zwar definitionsgemäß nicht bösartig ist, aber lebensbedrohlich werden kann. Bei der Aplastischen Anämie werden durch ein Versagen des Knochenmarks (Ort der Blutbildung) zu wenige Blutzellen gebildet. Diese Erniedrigung der Zellzahlen (Zytopenie) kann zu relevanten Beschwerden führen. Bei einer Erniedrigung der weißen Blutkörperchen (Leukopenie oder Granulozytopenie oder Neutropenie) kann es zu einer Häufung von Infektionen und Entzündungen kommen. Bei der Erniedrigung der Blutplättchen (Thrombozytopenie) kann eine vermehrte Blutungsneigung die Folge sein. Die Erniedrigung der roten Blutkörperchen (Anämie) kann zu Beschwerden wie Müdigkeit, Schwäche, Kurzatmigkeit und Ähnlichem führen. Tritt die Notwendigkeit für eine Therapie ein, besteht die Standardtherapie in der Unterdrückung des körpereigenen Immunsystems (immunsuppressive Therapie). Bedauerlicherweise spricht ein Teil der Patienten auf diese Therapie nicht an oder kann wegen möglicher Nebenwirkungen und Gegenanzeigen nicht mit einer solchen immunsuppressiven Therapie behandelt werden. In diesen Situationen gibt es leider zu wenige gut wirksame Therapiemöglichkeiten. Aktuell beschränkt sich die Therapie dieser Patienten häufig auf beschwerdeorientierte und unterstützende Therapiemaßnahmen, wie zum Beispiel die regelmäßige Gabe von Blutprodukten. Insgesamt besteht daher für Patienten mit Moderater Aplastischer Anämie ein dringender Bedarf für weitere wirksame Therapiemöglichkeiten mit geringer Nebenwirkungsrate um insbesondere das lebensbedrohliche Risiko für Infektionen und Blutungen zu senken und die Lebensqualität zu steigern. Das Studienmedikament Eltrombopag ist ein Thrombopoetin- Rezeptoragonist. Das heißt, es setzt in den Stammzellen und Vorläuferzellen im Knochenmark die gleichen Signalwege in Gang wie das körpereigene Hormon Thrombopoetin (TPO). Stammzellen und Vorläuferzellen sind wesentliche Komponenten der Blutbildung, da sich aus ihnen alle weiteren Blutzellen entwickeln. Hierfür benötigen diese Zellen die richtigen Signale wie eben u.a. durch Thrombopoetin. Eine aktuelle Studie zeigt bei Patienten mit Schwerer und Sehr Schwerer Aplastischer Anämie (SAA und VSAA), die auf eine immunsuppressive Therapie nicht ansprachen, ein signifikantes Therapieansprechen auf Eltrombopag.
(BASEC)
1. Diagnose von Moderater Aplastischer Anämie (MAA) ohne spezifische Vorbehandlung und Indikation für CSA-Behandlung. MAA ist eine Aplastische Anämie, die wie folgt definiert ist: - keine Hinweise auf andere Knochenmrkserkrankungen - für das Alter hypozelluläres Knochenmark - Abfall von mindestens zwei der folgenden drei peripheren Blutwerte unterhalb der Normwerte: absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1.2 G/L, Thrombozytenzahl < 70 G/L, absolute Retikoluzytenzahl < 60 G/L, ohne die Kriterien einer SAA zu erfüllen 2. Die Notwendigkeit zur Behandlung mit CSA ist in dieser Studie definiert als: EMAA-Studie / EudraCT-Nr. 2014-000174-19 6 a) MAA und Transfusionsabhängigkeit, wenn: ANC < 1.0 G/L oder Hämoglobin < 8.5 g/dl und Retikoluzytenzahl < 60 G/L oder Thrombozytenzahl < 30 G/L oder signifikante klinische Symptome (Infektionen, Blutungen, Anämie) b) MAA und Transfusionabhängigkeit Thrombozyten-Transfusionabhängigkeit ist definiert als prophylaktische Transfusion (Thrombozytenzahl < 10 G/L ohne Blutungen) oder therapeutische Transfusion Erythrozyten-Transfusionabhängigkeit ist definiert als Transfusion von mindestens 4 Einheiten von Erythrozytenkonzentrat (packed red blood cell concentrates - PRBC) innerhalb von 12 Wochen vor Einschluss. 3. Unterzeichnete Patientenaufklärungs- und Einwilligungserklärung (BASEC)
Ausschlusskriterien
1. Volljährigkeit 2. Schwere oder Sehr Schwere Aplastische Anämie (Hypozellularität des Knochenmarks von 25% und Abfall von mindestens zwei der folgenden drei peripheren Blutwerte auf: ANC < 0.5 G/L, thrombozytenzahl < 20 G/L, Retikoluzytenzahl < 20 G/L) 3. Diagnose von Fanconi Anämie 4. Klonale myeloide Störung basierend auf cytogenetischen Untersuchungen, durchgeführt innerhalb von 12 Wochen vor geplantem Einschluss Im Besonderen Patienten mit zytogenetischen Auufälligkeiten, die ein rezidivierendes MDS aufweisen, sind nicht für diese Studie geeignet. 5. Knochenmarkfibrose mit erhöhtem Retikulin vom Grad 3 oder höher 6. Andere schwerwiegende Erkrankungen, die den/die Patienten/in Severe concurrent diseases daran hindern, die Protokolltherapie zu tolerieren 7. ALT >3 fach über Normalniveau wenn diese Erhöhung für vier Wochen progressiv oder persistierend verläuft oder von erhöhten Billirubinwerten begleitet ist bzw. mit klinischen Symptomen einer Leberschädigung einhergehen oder ein oder nachweis einer hepatischen Dekompensation 8. Eine Infektion, die nicht adäquat auf eine angemessene Therapie anspricht 9. HIV-Positivität, Hepatitis B oder C-Infektion 10. Moribunde Patienten eines Schweregrades, der ein versterben der Patienten in den nächsten 3 Monaten als möglich erscheinen lässt. 11. Anamnese anderer Malignitäten als lokalisierte Tumore, die vor mehr als einem Jahr diagnostiziert wurden, und die mit einer kurativen Intention chirurgisch behandelt wurden (z. B. squamöse Zellen oder andere Hautkrebsarten im Stadium 1, Mammakarzinom, in situ Zervixkarzinom...). 12. Vorausgegangene spezifische Behandlung Aplastischer Anämie mit Immunsuppressiva or Androgenen oder Interleukin2-Rezeptor-Antikörpern. Der Gebrauch dieser Medikationen im Kontext anderer Erkrankungen ist kein Ausschlusskriterium, wenn die Anwendung mehr als sechs Monate vor Einschluss erfolgte. 13. Behandlung mit anderen hämatologisch aktiven Substanzen (einschließlich Wachstumsfaktoren) innerhalb von drei Monaten vor Einschluss sowie Behandlung mit Kortikosteroiden innerhalb von drei Wochen vor Einschluss. 14. Bekannte Hypersensitivität auf Eltrombopag der seiner Komponenten 15. Bekannte Hypersensitivität auf Ciclosporin 16. Gegenwärtiges Stillen, Schwangerschaft oder Ablehnung der Einnahme von Kontrazeptiva oder der Anwendung anderer Methoden zur Verhinderung einer Schwangerschaft bei Frauen im gebärfähigen Alter im Laufe dieser Studie 17. Unfähigkeit der Probanden, die untersuchende Natur der Studie zu verstehen oder die der Teilnahme zuzustimmen / den Informed Consent zu erteilen 18. Renale Störung mit Kreatinine > 2x über normal. 19. Nicht eingestellte Hypertonie 20. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die eine Behandlung mit einem klinischen Prüfpräprat vorsieht/vorsah, mit einer Karenzzeit von 30 Tagen vor Einschluss. (BASEC)
Studienstandort
Basel
(BASEC)
Sponsor
University Hospital Ulm (Germany) Universitätsspital Basel
(BASEC)
Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie
Kontaktperson Schweiz
Dr. Carsta Köhler
+49 (0) 351 25933 190
carsta.koehler@clutterg-wt.deGWT-TUD GmbH
(BASEC)
Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)
Ethikkommission Nordwest- und Zentralschweiz EKNZ
(BASEC)
Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission
14.03.2016
(BASEC)
ICTRP Studien-ID
NCT02773225 (ICTRP)
Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
Efficacy and Safety of Eltrombopag in Patients with Acquired Moderate Aplastic Anemia (EMAA) who are treated with Ciclosporin A Prospective Randomized Multicenter Study comparing Thrombopoetin-Receptor agonist Eltrombopag with Placebo in Patients with Acquired Moderate Aplastic Anemia who are treated with Ciclosporin A (BASEC)
Wissenschaftlicher Titel
Wirksamkeit und Sicherheit des Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten Eltrombopag in Kombination mit Ciclosporin A bei moderater aplastischer Anämie (EMAA): Prospektive randomisierte Multizenterstudie (ICTRP)
Öffentlicher Titel
Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag + CSA bei Patienten mit moderater aplastischer Anämie (EMAA) (ICTRP)
Untersuchte Krankheit(en)
Anämie, Aplastisch (ICTRP)
Untersuchte Intervention
Medikament: Eltrombopag; Medikament: Placebo (für Eltrombopag) (ICTRP)
Studientyp
Interventional (ICTRP)
Studiendesign
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Primäres Ziel: Behandlung. Maskierung: Vierfach (Teilnehmer, Pflegepersonal, Prüfer, Ergebnisbewertender). (ICTRP)
Ein-/Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:
1. Aktuelle Diagnose einer moderaten aplastischen Anämie, die eine Standardbehandlung mit CSA erfordert
ohne vorherige spezifische Therapie.
MAA wird definiert als aplastische Anämie, die die folgenden Kriterien erfüllt:
- kein Nachweis einer anderen Erkrankung, die zu Knochenmarkversagen führt
- hypozelluläres Knochenmark für das Alter
- Absenkung von mindestens zwei von drei peripheren Blutwerten unter die normalen
Werte:
- absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,2 G/L und > 0,5 G/l
- Thrombozytenzahl < 70 G/L
- absolute Retikulozytenzahl < 60 G/L
ohne die Kriterien für SAA (Hypozellulärität des Knochenmarks 25 % und
Absenkung von zwei der drei peripheren Werte: ANC < 0,5 G/L, Thrombozytenzahl < 20
G/L, Retikulozytenzahl < 20 G/L)
2. In dieser Studie wird der Behandlungsbedarf mit CSA definiert als:
2a) transfusionsunabhängige MAA und:
- ANC < 1,0 G/L
- oder Hämoglobin < 8,5 g/dl und Retikulozytenzahl < 60 G/L
- oder Thrombozytenzahl < 30 G/L
- oder signifikante klinische Symptome (Infektionen, Blutungen, Anämie)
2b) transfusionsabhängige moderate aplastische Anämie
- Die Abhängigkeit von Thrombozytentransfusionen wird definiert als prophylaktische Transfusion (Thrombozyten
< 10 G/L ohne Blutung) oder therapeutische Transfusion in den 12 Wochen vor
Studienbeginn
- Die Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen wird definiert als Transfusion von mindestens 4 Einheiten
von konzentrierten roten Blutkörperchen (PRBC) in den 12 Wochen vor Studienbeginn
3) Eine unterschriebene und datierte Einwilligungserklärung ist notwendig, bevor eine
studienspezifische Maßnahme durchgeführt wird.
Ausschlusskriterien:
1. Alter < 18 Jahre
2. Schwere oder sehr schwere aplastische Anämie (Hypozellulärität des Knochenmarks 25 % und
Absenkung von zwei der drei peripheren Werte: ANC < 0,5 G/L, Thrombozytenzahl < 20
G/L, Retikulozytenzahl < 20 G/L)
3. Konstitutionelle aplastische Anämie (Fanconi-Anämie oder Dyskeratosis congenita)
4. Klonale myeloische Störungen basierend auf zytogenetischen Befunden, die innerhalb von 12 Wochen
vor Studienbeginn durchgeführt wurden. Besonders Patienten mit zytogenetischen Abnormalitäten, die
in MDS wiederkehrend sind, sind für die Studie nicht geeignet.
5. Knochenmarkretikulinfibrose von Grad 3 oder höher
6. Schwere begleitende Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, die
Protokolltherapie zu tolerieren
7. ALT > 3-mal der oberen Normgrenze, wenn diese Erhöhung progressiv ist oder
über 4 Wochen anhält oder mit erhöhtem direktem Bilirubin einhergeht oder mit
klinischen Symptomen einer Leberverletzung oder Nachweisen für eine hepatische Dekompensation
einhergeht
8. Infektion, die nicht adäquat auf eine geeignete Therapie anspricht
9. HIV-Positivität (Patienten mit Hepatitis B oder Hepatitis C-Positivität sind nur in
Kombination mit Leberversagen (siehe Kriterium 7) ausgeschlossen)
10. Moribunder Zustand mit wahrscheinlichem Tod innerhalb von 3 Monaten
11. Vorgeschichte von Malignität, die nicht lokalisierten Tumoren entspricht, die mehr als ein Jahr
zuvor diagnostiziert und chirurgisch mit kurativem Ziel behandelt wurden (zum Beispiel Plattenepithel- oder
andere Hautkrebsarten, Stadium 1, Brustkrebs in situ, Zervixkarzinom in situ...).
12. Vorherige spezifische Behandlung der aplastischen Anämie mit Immunsuppression oder Androgenen oder
Interleukin-2-Rezeptor-Antikörpern. Die Verwendung dieser Medikamente im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen
vor der Diagnose einer aplastischen Anämie ist kein Ausschlusskriterium, wenn diese Behandlungen
länger als 6 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen wurden.
13. Behandlung mit anderen hämatologisch wirksamen Medikamenten (einschließlich Erythropoetin) innerhalb von 3
Monaten vor Studienbeginn sowie Behandlung mit Kortikosteroiden und G-CSF innerhalb von 3
Wochen vor der Einschreibung
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Eltrombopag oder dessen Komponenten
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Ciclosporin
16. Aktuelle Stillzeit, Schwangerschaft oder Unwilligkeit, orale Kontrazeptiva einzunehmen oder eine
Barrieremethode zur Schwangerschaftsverhütung zu verwenden sowie ein fehlender oder
positiver Schwangerschaftstest innerhalb der letzten 14 Tage vor der Einschlussuntersuchung für Frauen mit
gebärfähigem Potenzial während dieser Studie.
17. Unfähigkeit, die experimentelle Natur der Studie zu verstehen oder eine informierte
Einwilligung zu geben.
18. Nierenversagen mit Kreatinin > 2× obere Normgrenze.
19. Unkontrollierte Hypertonie
20. Teilnahme an einer Studie, die ein experimentelles Medikament verwendet, oder Behandlung mit einem
experimentellen Medikament innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
(ICTRP)
nicht verfügbar
Primäre und sekundäre Endpunkte
Trilineare hämatologische Ansprechrate (CR + PR) (ICTRP)
Vergleich der Anzahl der SAEs zwischen den beiden Gruppen (CSA + Placebo versus CSA + Eltrombopag; kumulative Inzidenz der Antwort; einzelne hämatologische Ansprechrate (CR und PR, detaillierte Definition => primärer Endpunkt) bei 3, 12 und 18; Trilineare hämatologische Ansprechrate (CR und PR, detaillierte Definition => primärer Endpunkt) bei 3, 12 und 18 (ICTRP)
Registrierungsdatum
29.02.2016 (ICTRP)
Einschluss des ersten Teilnehmers
27.01.2015 (ICTRP)
Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar
Weitere Kontakte
Britta Höchsmann, MD;Kiok Kathrin, Dr rer nat;Britta Höchsmann, MD, Kathrin.kiok@gwtonline.de; hoechsmann@blutspende.de, Sponsor GmbH, (ICTRP)
Sekundäre IDs
9345 (ICTRP)
Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
Ja (ICTRP)
Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02773225 (ICTRP)
Ergebnisse der Studie
Zusammenfassung der Ergebnisse
nicht verfügbar
Link zu den Ergebnissen im Primärregister
nicht verfügbar