Eine Studie zum Vergleich von drei Anfangsstärken von Ponatinib Tabletten bei Patienten mit resistenter chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase.

Argentina, Australia, Belgium, Canada, Chile, China, Czech Republic, Czechia, Denmark, Finland, France, Germany, Hong Kong, Italy, Japan, Korea, Republic of, Norway, Poland, Portugal, Russian Federation, Singapore, Spain, Sweden, Switzerland, Taiwan, United Kingdom, United States (ICTRP)

ICTRP Studien-ID
NCT02467270 (ICTRP)

Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
A Randomized, Open-label, Phase 2 Trial of Ponatinib in Patients with Resistant Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia to Characterize the Efficacy and Safety of a Range of Doses (BASEC)

Wissenschaftlicher Titel
Eine randomisierte, offene Phase-2-Studie zu Ponatinib bei Patienten mit resistenter chronischer Phase der chronischen myeloischen Leukämie zur Charakterisierung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Reihe von Dosen (ICTRP)

Öffentlicher Titel
Ponatinib bei Teilnehmern mit resistenter chronischer Phase der chronischen myeloischen Leukämie (CP-CML) zur Charakterisierung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Reihe von Dosen (ICTRP)

Untersuchte Krankheit(en)
Myeloische Leukämie, chronisch, chronische Phase (ICTRP)

Untersuchte Intervention
Medikament: Ponatinib (ICTRP)

Studientyp
Interventional (ICTRP)

Studiendesign
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Primärer Zweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offene Studie). (ICTRP)

Ein-/Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:

1. Haben eine chronische Phase der chronischen myeloischen Leukämie (CP-CML) und haben mindestens zwei vorherige Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) erhalten und haben eine Resistenz gegen die Behandlung gezeigt ODER haben eine dokumentierte Vorgeschichte der Anwesenheit der T315I-Mutation nach Erhalt einer beliebigen Anzahl von vorherigen TKIs.

o] Die Diagnose einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) wird anhand standardmäßiger hämatopathologischer und zytogenetischer Kriterien gestellt. CP-CML wird definiert durch alle folgenden Kriterien: i <15% Blasten im Knochenmark ii <30% Blasten plus Promyelozyten im Knochenmark iii <20% Basophile im peripheren Blut. iv >= 100*10^9/L Thrombozyten (>=100.000/mm^3). v Keine Hinweise auf extramedulläre Erkrankungen, außer Hepatosplenomegalie vi Keine vorherige Diagnose von AP-CML und BP-CML o] Die zytogenetische Beurteilung beim Screening muss die BCR-ABL1-Fusion durch das Vorhandensein des t(922) Philadelphia-Chromosoms nachweisen.

i Varianten-Translokationen sind nur erlaubt, wenn sie das Einschlusskriterium 1d erfüllen.

o] Resistenz gegen vorherige TKI-Therapie wird wie folgt definiert (Teilnehmer müssen mindestens 1 Kriterium erfüllen): i Drei Monate nach Beginn der vorherigen TKI-Therapie: Keine zytogenetische Antwort (>95% Ph+) oder Versagen, CHR zu erreichen oder neue Mutation ii Sechs Monate nach Beginn der vorherigen TKI-Therapie: BCR-ABL1IS >10% und/oder Ph+ >65% oder neue Mutation iii Zwölf Monate nach Beginn der vorherigen TKI-Therapie: BCR ABL1IS >10% und/oder Ph+ >35% oder neue Mutation iv Zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der vorherigen TKI-Therapie, das Auftreten einer neuen BCR-ABL1-Kinase-Domänenmutation(en) v Zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der vorherigen TKI-Therapie, das Auftreten einer neuen klonalen Evolution vi Zu jedem Zeitpunkt nach Beginn der vorherigen TKI-Therapie, der Verlust von CHR, oder CCyR, oder der bestätigte Verlust von MMR in 2 aufeinanderfolgenden Tests, von denen einer einen BCR-ABL1IS-Transkriptspiegel von >=1% oder neue Mutation aufweist o] >1% von BCR-ABL1IS, wie durch Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion gezeigt

2. Haben einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0, 1 oder 2.

3. Haben eine angemessene Nierenfunktion, definiert durch das folgende Kriterium:

o] Serumkreatinin <=1,5*ULN für die Institution o] Geschätzte Kreatinin-Clearance >=30 Milliliter pro Minute (mL/min) (Cockcroft-Gault-Formel)

4. Haben eine angemessene Leberfunktion, definiert durch die folgenden Kriterien:

o] Gesamtserum-Bilirubin <=1,5*ULN, es sei denn, es ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen o] Alanin-Aminotransferase (ALT) <=2,5*ULN oder <=5*ULN, wenn eine leukämische Infiltration der Leber vorliegt o] Aspartat-Aminotransferase (AST) <=2,5*ULN oder <=5*ULN, wenn eine leukämische Infiltration der Leber vorliegt

5. Haben einen normalen Pankreasstatus, definiert durch das folgende Kriterium:

o] Serumlipase und Amylase <=1,5*ULN

6. Haben ein normales QT-Intervall, korrigiert (Frederica) (QTcF) im Screening-EKG, definiert als QTcF von <=450 Millisekunden (ms) bei Männern oder <=470 ms bei Frauen.

7. Haben einen negativen Schwangerschaftstest, der vor der Einschreibung dokumentiert wurde (für Frauen im gebärfähigen Alter).

8. Stimmen zu, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung mit Sexualpartnern von der Randomisierung bis mindestens 4 Monate nach dem Ende der Behandlung zu verwenden (für weibliche und männliche Teilnehmer, die fruchtbar sind).

9. Geben eine schriftliche informierte Einwilligung ab.

10. Sind bereit und in der Lage, die geplanten Besuche und Studienverfahren einzuhalten.

11. Haben sich von Toxizitäten im Zusammenhang mit vorheriger Antikrebsbehandlung gemäß den National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0 Grad <=1 erholt.

Ausschlusskriterien:

1. Haben innerhalb von 2 Wochen oder 6 Halbwertszeiten des Mittels, je nachdem, was länger ist, vor Erhalt des Studienmedikaments irgendeinen zugelassenen TKI oder experimentelle Mittel verwendet.

2. Haben innerhalb von 14 Tagen Interferon, Cytarabin oder Immuntherapie erhalten oder innerhalb von 28 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis Ponatinib eine andere zytotoxische Chemotherapie, Strahlentherapie oder experimentelle Therapie erhalten oder haben sich nicht von AEs (außer Alopezie) erholt, die durch zuvor verabreichte Mittel verursacht wurden (>Grad 1 gemäß NCI CTCAE, Version 4.0).

3. Haben innerhalb von 60 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis Ponatinib eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation durchgeführt und haben Hinweise auf eine laufende Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (GVHD) oder GVHD, die eine immunsuppressive Therapie erfordert.

4. Werden innerhalb von 6-12 Monaten nach der Einschreibung für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Betracht gezogen (Hinweis: Ponatinib soll in dieser Studie nicht als Überbrückung zur HSCT verwendet werden).

5. Nehmen Medikamente mit bekanntem Risiko für Torsades de Pointes ein.

6. Wurden zuvor mit Ponatinib behandelt.

7. Haben eine aktive ZNS-Erkrankung, wie durch Zytologie oder Pathologie in Abwesenheit einer klinischen ZNS-Erkrankung nachgewiesen, eine Lumbalpunktion ist nicht erforderlich. Eine Vorgeschichte selbst einer ZNS-Beteiligung ist nicht ausschließend, wenn das ZNS mit einer dokumentierten negativen Lumbalpunktion geklärt wurde.

8. Haben klinisch signifikante, unkontrollierte oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

o] Jede Vorgeschichte eines Myokardinfarkts (MI), instabilen Angina, zerebrovaskulärem Unfall oder transitorischen ischämischen Anfall (TIA) o] Jede Vorgeschichte eines peripheren Gefäßinfarkts, einschließlich viszeralem Infarkt o] Jede Revaskularisationsprozedur, einschließlich der Platzierung eines Stents o] Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb der unteren Normgrenze, gemäß den lokalen institutionellen Standards, innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung o] Vorgeschichte einer klinisch signifikanten (wie vom behandelnden Arzt bestimmt) Vorhofflimmerns oder einer Vorgeschichte von ventrikulären Arrhythmien o] Venöse Thromboembolie, einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung

9. Haben eine unkontrollierte Hypertonie (d.h. >150 und >90 für den systolischen Blutdruck (SBP) und den diastolischen Blutdruck (DBP) respektive). Teilnehmer mit Hypertonie sollten bei Studienbeginn behandelt werden, um eine Blutdruckkontrolle sicherzustellen. Bei denen, die 3 oder mehr blutdrucksenkende Medikamente benötigen, sollte dies mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.

10. Haben schlecht kontrollierten Diabetes, definiert als HbA1c-Werte von >7,5%. Teilnehmer mit vorbestehendem, gut kontrolliertem Diabetes sind nicht ausgeschlossen.

11. Haben eine signifikante Blutungsstörung, die nicht mit CML zusammenhängt.

12. Haben eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch.

13. Haben eine Vorgeschichte von akuter Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr nach der Studienanmeldung oder von chronischer Pankreatitis.

14. Haben ein Malabsorptionssyndrom oder andere gastrointestinalen Erkrankungen, die die orale Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten.

15. Haben eine Vorgeschichte einer anderen Malignität, außer Zervixkarzinom in situ oder Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, es sei denn, die Teilnehmer sind seit mindestens 5 Jahren frei von Erkrankungen und werden vom Prüfer als geringes Risiko für ein Wiederauftreten dieser Malignität angesehen.

16. Sind schwanger oder stillen.

17. Haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Ponatinib eine größere Operation (mit Ausnahme von kleineren chirurgischen Eingriffen, wie Katheterplatzierung oder BM-Biopsie) durchgeführt. (ICTRP)

nicht verfügbar

Primäre und sekundäre Endpunkte
Prozentsatz der Teilnehmer mit molekularer Antwort (MR2: <=1% Breakpoint Cluster Region-Abelson-Transkriptspiegel) gemessen nach der Internationalen Skala (BCR-ABL1IS) im Monat 12 (ICTRP)

Prozentsatz der Teilnehmer mit wichtiger molekularer Antwort (MMR/MR3);Prozentsatz der Teilnehmer mit wichtiger zytogenetischer Antwort (MCyR);Dauer der wichtigen molekularen Antwort (MMR/MR3);Prozentsatz der Teilnehmer mit angepassten Inzidenzraten für behandlungsbedingte arterielle okklusive Ereignisse (AOEs), venöse thrombotische Ereignisse (VTEs), unerwünschte Ereignisse (AEs) und schwere AEs (SAEs);Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger zytogenetischer Antwort (CCyR);Prozentsatz der Teilnehmer mit molekularer Antwort 4 (MR4) und molekularer Antwort (MR4.5);Prozentsatz der Teilnehmer mit molekularer Antwort 1 (MR1);Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger hämatologischer Antwort (CHR);Prozentsatz der Teilnehmer mit behandlungsbedingten AEs, die zu einer Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion und Dosisunterbrechung führen;Kaplan-Meier-Schätzung der Dauer der Antwort (DOR) von <=1% BCR-ABL1 IS (MR2) in den Monaten 12 und 24;Kaplan-Meier-Schätzung der Dauer der Antwort (DOR) der wichtigen molekularen Antwort (MMR/MR3);Dauer der Antwort bei Ansprechern;Zeit bis zur Antwort;Prozentsatz der Teilnehmer mit Progression zur akzelerierten Phase (AP)-chronische myeloische Leukämie (CML) oder Blastphase (BP)-CML;Progressionsfreies Überleben (PFS);Gesamtüberleben (OS) (ICTRP)

Registrierungsdatum
nicht verfügbar

Einschluss des ersten Teilnehmers
nicht verfügbar

Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar

Weitere Kontakte
Study Director Clinical Science, Takeda (ICTRP)

Sekundäre IDs
2014-001617-12, 15/LO/1192, U1111-1238-0007, AP24534-14-203 (ICTRP)

Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar

Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02467270 (ICTRP)