Eine offene multizentrische klinische Phase-1/1b-Studie von MK-0472 als Einzel- und als Kombinationstherapie bei Teilnehmenden mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren (MK-0472-001)
Zusammenfassung der Studie
Die Studie untersucht die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirkung von MK-0472 alleine und kombiniert mit Pembrolizumab oder MK-1084. «Pharmakokinetik» bedeutet unter anderem die Aufnahme, Verarbeitung und Abbau der Substanz im Körper. Es werden voraussichtlich weltweit rund 178 Patienten/-innen an dieser Studie teilnehmen. Dies sind die Prüfpräparate der Studie: - MK-0472: MK-0472 hemmt und blockiert das sogenannte SHP2-Protein, was wiederum zu einer Hemmung der Zellteilung der Tumorzellen führt (im Labor). Erste Experimente mit MK-0472 in Zellkultur und in Tierexperimenten zeigten positive Resultate. MK-0472 wurde seit 06. Juli 2023 bisher an 11 Studienteilnehmer/-innen getestet. - Pembrolizumab: Bei der Kontrolle von Tumoren spielt das Immunsystem eine wichtige Rolle. Pembrolizumab ist ein Antikörper, der eine Hemmung des Immunsystems durch den Tumor unterbinden und so dessen körpereigene Bekämpfung steigern kann, indem er an einen gewissen Rezeptor anbindet (PD1-Rezeptor). Pembrolizumab ist in der Schweiz und anderen Ländern bereits zur Behandlung diverser Krebsarten zugelassen. - MK-1084: MK-1084 enthält einen chemischen Wirkstoff und hemmt gezielt das mutierte KRAS-G12C-Protein. Eine Mutation ist eine Veränderung in der DNA, also dem Bauplan für die Zellen des Körpers. Generell spielen RAS-Proteine in der Zellteilung und Zelldifferenzierung eine grosse Rolle und wenn diese Proteine zu stark aktiviert sind, kann das zu Krebs führen. Bis zum 19. Oktober 2023 wurden bisher MK-1084 an 92 Menschen getestet (in 3 Studien).
(BASEC)
Untersuchte Intervention
Nach genauer Eignungsprüfung, Erhebung der Krankengeschichte und ausführlicher Aufklärung wird der/die Patient/-in in die Studie eingeschlossen. In dieser Studie gibt es 3 Behandlungsgruppen mit Dosissteigerung der Studienmedikation MK-0472 (angefangen wird mit der niedrigsten Dosis von MK-0472 und wird mit den weiteren eingeschlossenen Patienten/-innen langsam gesteigert, falls die vorherige Dosis als sicher eingestuft wird):
- Gruppe 1: Teilnehmende in dieser Gruppe erhalten das Medikament MK-0472.
- Gruppe 2: Teilnehmende in dieser Gruppe erhalten das Medikament MK-0472 kombiniert mit Pembrolizumab.
- Gruppe 3: Teilnehmende dieser Gruppe erhalten MK-0472 kombiniert mit MK-1084. Bei den Teilnehmenden dieser Gruppe weist der Tumor eine Mutation in Bezug auf ein Protein namens KRAS auf.
Bei dieser Studie handelt es sich um eine sogenannte offene Studie, was bedeutet, dass sowohl der Arzt/die Ärztin als auch die Teilnehmenden selbst wissen, welcher Behandlung sie zugeteilt worden sind. Die ersten Studienteilnehmenden werden in Gruppe 1 sein. Sobald 3 Gruppen für die Rekrutierung geöffnet sind, werden die Teilnehmenden ohne Mutation der KRAS-Proteine Gruppe 1 oder 2 zugeteilt, solche mit einer Mutation der KRAS-Proteine Gruppe 3.
MK-0472 ist eine Kapsel und wird geschluckt. Es gibt verschiedene Verabreichungsschemata in dieser Studie (je nach Gruppe und Zeitpunkt der Studienteilnahme), von täglicher Einnahme bis intermittierend (Einnahme nur an gewissen Tagen, gefolgt von Tagen ohne Einnahme). Pembrolizumab wird intravenös als Infusionslösung alle 3 Wochen verabreicht. MK-1084 ist eine Tablette, welche täglich geschluckt wird.
Die maximale Behandlungsdauer ist nicht definiert für MK-0472 und MK-1084 und beträgt bis zu ungefähr 2 Jahre für Pembrolizumab, solange die Sicherheit gewährleistet ist und die Medikation Wirkung zeigt.
Die Teilnehmenden suchen das Studienzentrum während der Behandlungszeit anfangs ungefähr 10 bis 16 Mal innert 6 Wochen auf, danach 9 Mal während der nächsten 9 Wochen und später weniger häufig (ca. alle 3 Wochen). Während und nach der Behandlungsphase wird der Gesundheitszustand auf ein allfälliges Fortschreiten der Krebserkrankung hin regelmässig mit bildgebenden Untersuchungen überwacht. Nach der Behandlungszeit folgt eine Sicherheits-Folgevisite sowie eine Nachbeobachtungs-Phase. Falls die Studienmedikation nicht wegen einer Verschlechterung der Erkrankung abgesetzt wurde, sind danach etwa alle 12 Wochen Nachbeobachtungstermine am Studienzentrum mit bildgebenden Verfahren geplant. Bei einer Verschlechterung der Krebserkrankung werden Teilnehmende ungefähr alle 12 Wochen telefonisch kontaktiert und nach Ihrem Gesundheitszustand befragt.
Im Rahmen der Studientermine können unterschiedliche Massnahmen und Untersuchungen erfolgen, unter anderem: Besprechung des Befindens und der aktuellen Medikation, Befragung zu Alltagsaktivitäten und allfälligen Einschränkungen, Verabreichung/Aushändigung der Studienmedikation, bildgebende Verfahren wie z.B. CT- und/oder MRTs, Röntgen oder Knochenscans, Herzuntersuchungen (Elektrokardiogramm (ECG), Echokardiogramm oder MUGA-Untersuchung (Multiple-Gated Acquisition Scan)), Proben von Blut, Urin oder Gewebe, körperliche Untersuchung inklusive Überprüfung der Vitalfunktionen (Puls, Blutdruck, etc.).
(BASEC)
Untersuchte Krankheit(en)
Es werden männliche und weibliche Teilnehmende mit bestätigtem inoperablem, fortgeschrittenem/metastasiertem soliden Tumor mit bekannter RTK(Rezeptor-Tyrosinkinase)-Aktivierung durch gewisse Genmutationen untersucht, die alle verfügbaren Behandlungen, die einen klinischen Nutzen bringen, erhalten oder nicht vertragen haben. Angesichts des ungedeckten medizinischen Bedarfs für Patienten/-innen mit fortgeschrittenen Tumoren, werden neue Wirkstoffe benötigt. Aus der Grundlagenforschung in Zellkultur und Tiermodellen gibt es Hinweise darauf, dass das sogenannte SHP2-Protein als Schlüsselmediator zwischen mehreren intrazellulären Onkogen-Signalwegen bei Krebserkrankungen fungiert, wie zum Beispiel beim RTK-Signalweg. Angesichts der kritischen Rolle von SHP2 bei Tumoren denken Forschende, dass dessen Unterdrückung Tumorwachstum und Zellteilung der Tumorzellen hemmen und eine breite therapeutische Anwendung in der Onkologie finden könnte.
(BASEC)
• Bestätigte Diagnose eines inoperablen, fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumors mit bekannter RTK-Genmutation bei welchem der Patient/die Patientin alle verfügbaren Behandlungen, die bekanntermassen einen klinischen Nutzen bringen, erhalten oder nicht vertragen hat. Für Gruppe 3: Bestätigte KRAS-G12C-Mutation. • Durch Bildgebung messbare und auswertbare Läsion • Bereitstellung einer archivierten oder neuen Tumorgewebeprobe, welche nicht bestrahlt wurde (BASEC)
Ausschlusskriterien
• Behandlung mit einer systemischen Krebstherapie innerhalb der letzten 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention (2 Wochen oder weniger für palliative Radiotherapie) • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung • Zusätzliche Erkrankungen wie Hyperparathyreoidismus, Hyperkalzämie oder gewisse Erkrankungen der Augen und des Magen-Darm-Traktes (BASEC)
Studienstandort
Bellinzona, Genf, St Gallen
(BASEC)
Sponsor
Sponsor: Merck Sharp & Dohme LLC, USA Sponsor's Representative in Switzerland: MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern, Schweiz
(BASEC)
Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie
Kontaktperson Schweiz
Klaudia Georgi
+41 58 618 33 88
klaudia.georgi@cluttermsd.comMSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern, Schweiz
(BASEC)
Wissenschaftliche Auskünfte
Merck Sharp & Dohme LLC,
1-888-577-8839
klaudia.georgi@cluttermsd.com(ICTRP)
Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)
Ethikkommission Tessin
(BASEC)
Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission
22.06.2023
(BASEC)
ICTRP Studien-ID
NCT05853367 (ICTRP)
Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
A Phase 1/1b Open-label, Multicenter Clinical Study of MK-0472 as Monotherapy and Combination Therapy in Participants with Advanced/Metastatic Solid Tumors. (BASEC)
Wissenschaftlicher Titel
Eine Phase 1/1b offene, multizentrische klinische Studie zu MK-0472 als Monotherapie und Kombinationstherapie bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen/metastatischen soliden Tumoren. (ICTRP)
Öffentlicher Titel
Studie zu MK-0472 bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen/metastatischen soliden Tumoren (MK-0472-001) (ICTRP)
Untersuchte Krankheit(en)
Metastatische solide Tumoren, fortgeschrittene solide Tumoren (ICTRP)
Untersuchte Intervention
Arzneimittel: MK-0472, Biologikum: Pembrolizumab, Arzneimittel: MK-1084 (ICTRP)
Studientyp
Interventional (ICTRP)
Studiendesign
Zuteilung: Nicht randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Hauptzweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offene Studie). (ICTRP)
Ein-/Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:
Die Hauptkriterien für den Einschluss umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf:
- Hat histologisch oder zytologisch bestätigten soliden Tumor durch einen Pathologiebericht, der
fortgeschritten/metastatisch ist
- Teilnehmer, die hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv sind, sind berechtigt, wenn
sie mindestens 4 Wochen lang eine HBV-antivirale Therapie erhalten haben und vor der
Studienanmeldung eine nicht nachweisbare HBV-Virämie haben
- Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion sind berechtigt, wenn
die HCV-Virämie bei der Screening-Untersuchung nicht nachweisbar ist
- Teilnehmer mit einer HIV-Infektion müssen eine gut kontrollierte HIV-Infektion unter stabiler
(>4 Wochen) antiretroviraler Therapie (ART) haben
- Arm 1: Onkogene Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK)-Signalwegveränderungen, die durch einen
historischen Bericht oder lokale Tests (Gewebe oder Blut) bestätigt sind, und die alle
verfügbaren Behandlungen erhalten haben oder intolerant gegenüber diesen waren, die
klinischen Nutzen versprechen
- Arm 2: Tumortypen, die bekannt sind, dass sie empfindlich auf Therapien mit
anti-programmed cell death 1 Protein (PD-1)/Ligand 1 (L1) reagieren, sind berechtigt.
Erlaubte Tumortypen umfassen:
Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) ohne epidermalen Wachstumsfaktor
Rezeptor (EGFR)/anaplastische Lymphomkinase (ALK)/ROS1-Mutationen, Nierenzellkarzinom,
Urothelkarzinom, Merkelzellkarzinom, MSI-hohes CRC, Endometriumkarzinom,
Gebärmutterhalskrebs, kleinzelliges Lungenkarzinom, triple-negatives
Mammakarzinom, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Gallengangskarzinom,
Leberzellkarzinom, Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom, kutanes Plattenepithelkarzinom,
anales Plattenepithelkarzinom und Mesotheliom
- Arm 3: Hat histologische ODER blutbasierte Bestätigung der Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus
Onkogen-Homolog (KRAS) G12C-Mutation
Ausschlusskriterien:
Die Hauptkriterien für den Ausschluss umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf:
- Hat sich nicht von den allgemeinen Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE)
Grad 1 oder besser von unerwünschten Ereignissen erholt, die durch mehr als 4 Wochen
zuvor verabreichte Krebstherapeutika verursacht wurden. Teilnehmer, die eine laufende
Ersatztherapie mit Hormonen für endokrine immunbedingte AEs erhalten, werden nicht
von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
- Hat eine Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell kurative
Behandlung wurde abgeschlossen, ohne dass innerhalb von 2 Jahren Anzeichen einer
Malignität vorliegen
- Vorgeschichte von Hyperparathyreoidismus oder Hyperkalzämie
- Hat eines oder mehrere der folgenden ophthalmologischen Befunde/Bedingungen: a)
Intraokularer Druck >21 mm Hg und/oder jede Diagnose von Glaukom b) Diagnose von
zentraler seröser Retinopathie, retinaler Venenthrombose oder retinaler Arterienokklusion und
c) Diagnose einer retinalen degenerativen Erkrankung
- Hat klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen
- Bullöse exfoliative Hauterkrankungen jeglicher Schwere
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen MK-0472, MK-1084 oder Pembrolizumab oder gegen
eines ihrer Hilfsstoffe
- Hat innerhalb von 7 Tagen vor dem ersten geplanten Tag der Studienverabreichung eine
Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer oder einem H2-Histaminblocker-Rezeptorantagonisten
erhalten
- Hat eine vorherige Therapie mit einem anti-programmed cell death-1 (PD-1),
anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) oder anti-programmed death-ligand 2 (PD-L2)
Agenten oder mit einem Agenten, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen
T-Zell-Rezeptor gerichtet ist, aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen
- Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine systemische Krebstherapie,
einschließlich experimenteller Mittel, erhalten
- Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen lebenden oder
lebend-attenuierten Impfstoff erhalten
- Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung der Studienintervention einen
experimentellen Wirkstoff erhalten oder ein experimentelles Gerät verwendet
- Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie
oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis
der Studienmedikation
- Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre
eine aktive Behandlung erforderte
- Hat bekannte aktive zentrale Nervensystem (ZNS)-Metastasen und/oder carcinomatöse
Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen,
sofern sie radiologisch stabil sind, was durch wiederholte Bildgebung während des
Studien-Screenings bestätigt wird, klinisch stabil sind und in den 14 Tagen vor der ersten
Dosis der Studienintervention keine Steroidbehandlung benötigten
- Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung
erforderte, mit Ausnahme von Ersatztherapien
- Hat eine Vorgeschichte von Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte,
oder hat derzeit Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung
- Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
- Hat eine Vorgeschichte einer allogenen Gewebe-/solidem Organtransplantation
- Hat sich nicht ausreichend von einer größeren Operation erholt oder hat anhaltende
chirurgische Komplikationen (ICTRP)
nicht verfügbar
Primäre und sekundäre Endpunkte
Anzahl der Teilnehmer, die eine dosislimitierende Toxizität (DLT) erfahren, bewertet anhand der allgemeinen Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) Version 5.0; Anzahl der Teilnehmer, die ein oder mehrere unerwünschte Ereignisse (AEs) erfahren; Anzahl der Teilnehmer, die die Studienbehandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (AE) abbrechen (ICTRP)
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 bis zum Ende der Dosierungsperiode (AUCtau) von MK-0472; niedrigste Plasmakonzentration (Ctrough) von MK-0472; maximale Plasmakonzentration (Cmax) von MK-0472 (ICTRP)
Registrierungsdatum
nicht verfügbar
Einschluss des ersten Teilnehmers
nicht verfügbar
Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar
Weitere Kontakte
Medical Director;Toll Free Number, Trialsites@msd.com, 1-888-577-8839, Merck Sharp & Dohme LLC, (ICTRP)
Sekundäre IDs
MK-0472-001, 2024-516006-32-00, U1111-1310-1179, 0472-001 (ICTRP)
Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar
Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05853367 (ICTRP)
Ergebnisse der Studie
Zusammenfassung der Ergebnisse
nicht verfügbar
Link zu den Ergebnissen im Primärregister
nicht verfügbar