Offene Phase-I/II-Studie im Umbrella-Plattformdesign zu experimentellen Wirkstoffen mit Pembrolizumab (MK-3475) an Teilnehmenden mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs, die zuvor eine PD-1-/PD-L1-Behandlung erhalten haben (KEYMAKER-U06): Teilstudie 06B
Zusammenfassung der Studie
Mit dieser Studie soll herausgefunden werden, ob die in der Erprobung befindlichen Kombinationen der Studienmedikamente sicher sind und als Behandlung von ösophagealem Plattenepithelkarzinom gut wirken. Die Studie untersucht die Sicherheit und Wirkung von Pembrolizumab (Immuntherapie) mit oder ohne Chemotherapie in Kombination mit neuen, experimentellen Substanzen in Patienten welche bereits mit einem PD-1/PD-L1 Antikörper behandelt wurden. Es werden voraussichtlich weltweit rund 30 Patienten pro Therapiearm teilnehmen. Einer der Arme besteht dabei nur aus Chemotherapie. Zwei weitere Arme bestehen aus der Grundtherapie mit Pembrolizumab plus einer neuen Substanz und der Kombination mit Chemotherapie oder Lenvatinib. Es können laufend neue Arme eröffnet werden, sobald eine neue Substanz aus einer vorgängigen Studie als vielversprechend hervorgeht.
(BASEC)
Untersuchte Intervention
Bei der Kontrolle von Tumoren spielt das Immunsystem eine wichtige Rolle. Viele der hier eingesetzten Substanzen unterstützen das Immunsystem in der Bekämpfung des Tumors. Dies sind die Wirkungsweisen der momentanen Prüfpräparate dieser Studie:
-Pembrolizumab ist ein Antikörper, der eine Hemmung des Immunsystems durch den Tumor unterbinden und so dessen körpereigene Bekämpfung steigern kann.
-MK-4830 ist ein Antikörper mit hoher Spezifität für die Bindung an den sogenannten ILT4-Rezeptor. Damit hemmt er dessen Interaktionen mit gewissen Molekülen, womit die körpereigene Immunantwort gegen Tumore verbessert werden kann.
-Lenvatinib ist ein Hemmer verschiedener Moleküle, die in Tumorzellen das Zellwachstum und die Bildung neuer Blutgefässe fördern. Durch die Hemmung neuer Blutgefässentstehung wird die Nährstoffversorgung des Tumors verringert und somit das Wachstum des Tumors verlangsamt. Zudem wurde gezeigt, dass Lenvatinib die Aktivierung des Immunsystems im Tumor erhöhen kann.
-Bei den Chemotherapien, die in dieser Studie angewendet werden können, handelt es sich um Irinotecan oder Paclitaxel. Dies sind Standardtherapien für Patienten mit dieser Krebserkrankung.
Nach einer genauen Eignungsprüfung und ausführlicher Aufklärung wird der Teilnehmer in die Studie eingeschlossen und nach dem Zufallsprinzip einem der drei momentan geplanten Behandlungsarmen zugeordnet:
A) Behandlung mit Chemotherapie
B) Behandlung mit Pembrolizumab, MK-4830 und Chemotherapie
C) Behandlung mit Pembrolizumab, MK-4830 und Lenvatinib
Die Wahrscheinlichkeit der Zuteilung ist für alle Therapiearme gleich gross, wobei nicht immer alle Arme offen sein werden.
Bei dieser Studie handelt es sich um eine sogenannte offene Studie, das bedeutet, sowohl der Arzt als auch die Teilnehmer wissen, welcher Behandlungsgruppe sie zugeteilt worden sind.
Die Behandlungsdauer beträgt ungefähr zwei Jahre, solange die Sicherheit gewährleistet ist und die Medikamente Wirkung zeigen. Während und nach der Behandlungsphase wird der Gesundheitszustand auf ein allfälliges Fortschreiten der Krebserkrankung hin regelmässig mit bildgebenden Untersuchungen überwacht.
Im Rahmen der Studientermine können unterschiedliche Massnahmen und Untersuchungen erfolgen, unter anderem: Besprechung des Befindens und der aktuellen Medikation, Beantwortung eines Fragebogens, Verabreichung der Studienmedikation (intravenös und/oder oral), bildgebende Verfahren (CT- und/oder MRT-Untersuchungen), Herzuntersuchungen (multiple gated acquisition scan (MUGA) oder Echokardiogram (ECHO) sowie Elektrokardiogramm (12-lead-ECG)), Entnahme von Blut- und Urinproben, oder Gewebe (Biopsie), sowie Untersuchung der Vitalfunktionen (Puls, Blutdruck, etc.).
(BASEC)
Untersuchte Krankheit(en)
In dieser Studie werden Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs (ösophageales Plattenepithelkarzinom) untersucht, welche bereits mit einem PD-1/PD-L1 Antikörper behandelt wurden und bei welchen eine Chemotherapie (Platinum basierende Ersttherapie) nicht zur Besserung der Krebserkrankung geführt hat. Speiseröhren oder auch Ösophagus Karzinom genannt, ist eine Krebserkrankung die in der Speiseröhre beginnt. Die Speiseröhre ist die Röhre, in der Essen und Getränke vom Mund in den Magen gelangt. Ein ösophageales Karzinom kann in andere Teile des Körpers streuen. Es gibt zwei häufige Arten von ösophagealen Karzinomen: - Ösophageales Adenokarzinom: beginnt meist im unteren Teil der Speiseröhre. - Ösophageales Plattenepithelkarzinom: beginnt meist oben und in der Mitte der Speiseröhre. In dieser Studie werden ausschliesslich Patientinnen und Patienten mit ösophagealem Plattenepithelkarzinom untersucht. Pro Jahr erkranken in der Schweiz rund 600 Menschen an Krebs der Speiseröhre wobei nur eine Minderheit die Variante des ösophagealen Plattenepithelkarzinoms aufweist. Die Erstlinientherapie mit einer Platinum basierenden Kombi -Chemotherapie hat sich dabei über Jahre nicht geändert. Kürzlich haben neue Erkenntnisse gezeigt, dass eine Kombination aus Chemotherapie und Immuntherapie als Erstlinientherapie die Behandlungswirkung deutlich verbessern kann. Trotz den jüngsten Fortschritten in der Behandlung von Speiseröhren Krebs, besteht aber immer noch eine grosse Herausforderung, da zahlreiche Patienten gegenüber Chemotherapeutika resistent werden und die Krankheit häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird.
(BASEC)
• Bestätigte Diagnose eines lokalen, fortgeschrittenen oder streuenden, nicht operablen Speiseröhrenkrebses (ESCC «esophageal squamous cell cancer») und Notwendigkeit einer Zweitlinientherapie • Dokumentierte Krankheitsprogression bei einer Erstlinientherapie mit einem Platinum-Wirkstoff und eine vorherigen Behandlung mit einem PD-1/PD-L1 Antikörper (als Kombi-Therapie mit Chemotherapie oder Monotherapie). • Kontrollierter Blutdruck (Blutdruck ≤150/90 mmHg), mit oder ohne Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten und kein Wechsel der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Randomisierung (BASEC)
Ausschlusskriterien
• Vorausgegangene Behandlung mit VEGF TKI (einschliesslich Lenvatinib) oder anti-VEGF Antikörper; jegliche Behandlung zielgerichtet auf andere stimulatorische oder coinhibitorische T-Zell Rezeptoren (z.B. CTLA-4, OX-40 oder CD137) oder eine Substanz zielgerichtet auf ILT4 oder HLA-G. • Immunschwäche oder eine chronische, systemische Steroidtherapie oder jegliche Form einer anderen immunsuppresiven Therapie innerhalb der letzten 7 Tage vor der ersten Studientherapiedosis. • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Behandlung mit der Studieninmedikation (mit Ausnahmen) (BASEC)
Studienstandort
Chur, Genf
(BASEC)
Sponsor
MSD Merck Sharp & Dohme AG, Switzerland Merck Sharp & Dohme LLC, USA
(BASEC)
Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie
Kontaktperson Schweiz
Klaudia Georgi
+41 58 618 33 88
klaudia.georgi@cluttermsd.comMSD Merck Sharp & Dohme AG
(BASEC)
Wissenschaftliche Auskünfte
Merck Sharp & Dohme LLC,
1-888-577-8839
klaudia.georgi@cluttermsd.com(ICTRP)
Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)
Ethikkommission Zürich
(BASEC)
Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission
02.05.2023
(BASEC)
ICTRP Studien-ID
NCT05319730 (ICTRP)
Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
A Phase 1/2 Open-Label, Umbrella Platform Design Study of Investigational Agents With or Without Pembrolizumab (MK-3475) and/or Chemotherapy in Participants With Advanced Esophageal Cancer Previously Exposed to PD-1/PD-L1 Treatment: Substudy 06B (BASEC)
Wissenschaftlicher Titel
Eine Phase-1/2-Studie mit offenem Design, Plattform-Design zur Bewertung von experimentellen Wirkstoffen mit oder ohne Pembrolizumab (MK-3475) und/oder Chemotherapie bei Teilnehmern mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs, die zuvor einer PD-1/PD-L1-Behandlung ausgesetzt waren (KEYMAKER-U06): Substudie 06B (ICTRP)
Öffentlicher Titel
Eine Studie zur Bewertung von experimentellen Wirkstoffen mit oder ohne Pembrolizumab (MK-3475) bei Teilnehmern mit fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs, die zuvor einer Behandlung mit dem Programmierten Zelltod-1-Protein (PD-1)/Programmierten Zelltod-Ligand 1 (PD-L1) ausgesetzt waren (MK-3475-06B) (ICTRP)
Untersuchte Krankheit(en)
Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre (ICTRP)
Untersuchte Intervention
Arzneimittel: PaclitaxelArzneimittel: IrinotecanBiologikum: PembrolizumabBiologikum: MK-4830Arzneimittel: LenvatinibBiologikum: Sacituzumab TirumotecanArzneimittel: AntihistaminikumArzneimittel: H2-Rezeptor-AntagonistArzneimittel: Acetaminophen (oder Äquivalent)Arzneimittel: Dexamethason (oder Äquivalent)Arzneimittel: Steroid Mundspülung (Dexamethason oder Äquivalent)Arzneimittel: Unterstützende Maßnahmen (ICTRP)
Studientyp
Interventional (ICTRP)
Studiendesign
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Hauptzweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offenes Label). (ICTRP)
Ein-/Ausschlusskriterien
Die Hauptkriterien für die Einschluss- und Ausschlusskriterien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden:
Einschlusskriterien:
- Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten oder lokal
fortgeschrittenen unresektablen Plattenepithelkarzinoms der Speiseröhre (ESCC)
- Hat eine dokumentierte radiografische oder klinische Krankheitsprogression
nach einer vorherigen Standardtherapie, die ein Platinpräparat umfasst, und
vorherige Exposition gegenüber einer Therapie auf Basis von anti-programmiertem Zelltod 1 (PD1)/programmiertem Zelltod-Ligand 1 (PD-L1) erfahren
- Hat eine auswertbare Tumorprobe (neu entnommen oder archiviert) zur Analyse
- Hat den Blutdruck (BP) mit oder ohne antihypertensive Medikamente
ausreichend kontrolliert
- Teilnehmer, die unerwünschte Ereignisse (AEs) aufgrund vorheriger Krebstherapien hatten, müssen
sich auf =Grad 1 oder Baseline erholt haben. Teilnehmer mit endokrinebezogenen AEs, die
ausreichend mit Hormontherapie behandelt werden, oder Teilnehmer mit =Grad 2
Neuropathie sind ebenfalls berechtigt
Ausschlusskriterien:
- Direkte Invasion in benachbarte Organe wie die Aorta oder die Luftröhre
- Hat einen Gewichtsverlust von >10% innerhalb von ungefähr 2 Monaten vor der ersten Dosis der
Studienbehandlung erfahren
- Hat eine dokumentierte Vorgeschichte von schwerem trockenen Auge Syndrom, schwerer Meibomdrüsenkrankheit
und/oder Blepharitis oder Hornhauterkrankung, die die Heilung der Hornhaut verhindert/verzögert
- Hat eine aktive entzündliche Darmerkrankung, die eine immunsuppressive Behandlung erfordert, oder
eine frühere Geschichte von entzündlicher Darmerkrankung
- Nimmt derzeit an oder hat an einer Studie eines experimentellen
Wirkstoffs teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der
Studienintervention ein experimentelles Gerät verwendet
- Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie oder
eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der
Studienmedikation
- Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung
erforderte, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder
Carcinoma in situ, das eine potenziell kurative Therapie erhalten hat
- Bekannte aktive zentrale Nervensystem (ZNS) Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis
- Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte
- Teilnehmer mit menschlichem Immunschwächevirus (HIV) mit einer Vorgeschichte von Kaposi-Sarkom
und/oder Multizentrisches Castleman-Syndrom
- Gleichzeitige aktive Hepatitis B und Hepatitis C Virusinfektion
- Vorgeschichte einer allogenen Gewebe-/Organtransplantation
- Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung innerhalb von 12 Monaten von der ersten Dosis der
Studienintervention
- Bekannte gastrointestinal (GI) Malabsorption oder jede andere Erkrankung, die die
Absorption von Lenvatinib beeinträchtigen kann. (Nicht anwendbar auf aktiv rekrutierende Arme ab
Änderung 5)
- Hat ein Risiko für signifikante GI-Blutungen wie eine schwere nicht heilende Wunde, ein peptisches
Geschwür oder einen Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der Zuteilung/Zufallszuweisung,
signifikante Blutungsstörungen, Vaskulitis oder hatte eine signifikante Blutung
aus dem GI-Trakt innerhalb von 12 Wochen vor der Zuteilung/Zufallszuweisung. (Nicht
anwendbar auf aktiv rekrutierende Arme ab Änderung 5) (ICTRP)
nicht verfügbar
Primäre und sekundäre Endpunkte
Anzahl der Teilnehmer, die während der Sicherheits-Lead-in-Phase eine dosislimitierende Toxizität (DLT) erfahren;Anzahl der Teilnehmer, die während der Sicherheits-Lead-in-Phase unerwünschte Ereignisse (AEs) erfahren;Anzahl der Teilnehmer, die die Studienbehandlung aufgrund eines AE während der Sicherheits-Lead-in-Phase abbrechen;Objektive Ansprechrate (ORR) (ICTRP)
Progressionsfreies Überleben (PFS);Dauer der Antwort (DOR);Gesamtüberleben (OS);Anzahl der Teilnehmer, die während der Wirksamkeitsphase mindestens ein unerwünschtes Ereignis (AE) erfahren;Anzahl der Teilnehmer, die die Studienbehandlung aufgrund eines AE während der Wirksamkeitsphase abbrechen (ICTRP)
Registrierungsdatum
nicht verfügbar
Einschluss des ersten Teilnehmers
nicht verfügbar
Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar
Weitere Kontakte
Medical Director;Toll Free Number, Trialsites@msd.com, 1-888-577-8839, Merck Sharp & Dohme LLC, (ICTRP)
Sekundäre IDs
jRCT2031220582, 2023-505189-26-00, U1111-1291-1987, MK-3475-06B, KEYMAKER-U06B, 2021-005443-76, 3475-06B (ICTRP)
Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar
Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05319730 (ICTRP)
Ergebnisse der Studie
Zusammenfassung der Ergebnisse
nicht verfügbar
Link zu den Ergebnissen im Primärregister
nicht verfügbar