HumRes62751
|
SNCTP000005397
|
BASEC2022-01546
|
NCT05144256
Studio in doppio cieco, multicentrico, contro placebo, sul Mitapivat in pazienti di età compresa tra 1 e < 18 anni con deficit di piruvato chinasi e regolarmente trasfusi, seguito da un periodo di trattamento aperto di 5 anni.
Zusammenfassung der Studie
Questo studio riguarda pazienti di età compresa tra 1 e < 18 anni con deficit di PK che sono regolarmente trasfusi. L'obiettivo principale è valutare l'efficacia del farmaco sperimentale attivo (mitapivat) rispetto al farmaco senza principio attivo (placebo) nella riduzione del fabbisogno trasfusionale dei pazienti. Questo studio mira anche a valutare la sicurezza d'uso di mitapivat, il suo effetto sul metabolismo e sul sovraccarico di ferro e l'impatto sulla qualità della vita dei pazienti. Lo studio sarà condotto per un periodo di circa 5,9 anni. Lo studio comprende 2 parti, la prima parte (Parte 1) condotta in cieco, cioè né il paziente, né il medico dello studio, né il personale del centro, né lo sponsor sapranno se il paziente riceve il farmaco attivo (mitapivat) o il placebo. Durante questa Parte 1, ci sarà un periodo di determinazione della dose ("periodo di ottimizzazione") di 8 settimane seguito da un periodo a dose fissa di 24 settimane. Lo scopo del periodo di ottimizzazione è determinare la dose di mitapivat (o del corrispondente placebo) che sembra più adatta al paziente. I pazienti che termineranno la Parte 1 dello studio avranno la possibilità di continuare nello studio nella Parte 2, in cui i pazienti riceveranno mitapivat per un periodo fino a 5 anni. Tuttavia, per mantenere il cieco della Parte 1, i pazienti che continueranno nella Parte 2 riceveranno sia mitapivat che placebo per 8 settimane prima di ricevere solo mitapivat. La dose di mitapivat o placebo sarà determinata in base all'età e al peso del paziente e sarà somministrata 2 volte al giorno sotto forma di compresse o granuli a seconda dell'età. Test e procedure verranno eseguiti ad ogni visita di studio, alcuni dei quali rientrano nelle cure mediche abituali, ma potrebbero essere eseguiti più frequentemente. Campioni di sangue per analisi di laboratorio verranno prelevati ad ogni visita.
(BASEC)
Untersuchte Intervention
Deficit di piruvato chinasi
(BASEC)
Untersuchte Krankheit(en)
Pazienti di età compresa tra 1 e < 18 anni con deficit di piruvato chinasi e che sono regolarmente trasfusi.
(BASEC)
Kriterien zur Teilnahme
Età compresa tra 1 e < 18 anni. I pazienti di età compresa tra 12 e 24 mesi devono pesare almeno 7 kg e il paziente, o il rappresentante legale del paziente, il o i genitori o il tutore legale, e il consenso del paziente, se del caso, devono aver firmato un consenso informato. Essere in possesso di una conferma da un laboratorio clinico di un deficit di PK, definito come la presenza documentata di almeno 2 alleli mutanti nel gene PKLR, di cui almeno 1 è una mutazione missense, come determinato dal genotipizzazione effettuata dal laboratorio di genotipizzazione centrale dello studio. Presentare 6 a 26 episodi di trasfusione nelle 52 settimane precedenti alla fornitura del consenso/informato. Presentare informazioni complete sulla storia trasfusionale nelle 52 settimane precedenti alla fornitura di un consenso/informato. Somministrazione di un'integrazione di acido folico nell'ambito delle cure cliniche di routine per almeno 21 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio, da continuare durante la partecipazione allo studio. Soggetti di sesso femminile che hanno raggiunto la menarca e/o lo sviluppo mammario allo stadio 2 di Tanner, così come i pazienti di sesso maschile le cui partner hanno avuto la loro prima mestruazione, devono astenersi da qualsiasi attività sessuale che possa indurre una gravidanza nel loro stile di vita abituale; o accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione, di cui 1 deve essere considerata altamente efficace, a partire dal consenso/informato, per tutta la durata dello studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (incluso il tempo necessario per la riduzione graduale della dose) per le donne che hanno raggiunto la menarca e 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (incluso il tempo necessario per la riduzione graduale della dose) per gli uomini. La seconda forma di contraccezione può includere un metodo barriera accettabile. (BASEC)
Ausschlusskriterien
Paziente in gravidanza o in allattamento. Essere omozigoti per la mutazione R479H o presentare 2 mutazioni non missense, senza la presenza di un'altra mutazione missense, nel gene PKLR come determinato dal genotipizzazione effettuata dal laboratorio di genotipizzazione centrale dello studio. Storia di tumore maligno. Storia di malattia cardiaca o polmonare attiva e/o non controllata o prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT nei 6 mesi precedenti la raccolta del consenso informato. Patologie epatobiliari. Disfunzione renale, definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m2. Trigliceridi non a digiuno > 440 mg/dl (5 mmol/l). Pazienti con alta probabilità di esposizione o storia familiare di epatite B o C, che risultano poi positivi per l'antigene dell'epatite B o gli anticorpi del virus dell'epatite C con segni di infezione attiva da virus dell'epatite B o C. Pazienti con alta probabilità di esposizione all'HIV o storia familiare di HIV che risultano poi positivi agli anticorpi anti-HIV-1 o anti-HIV-2. Storia di intervento chirurgico maggiore (inclusa splenectomia) ≤ 6 mesi prima di fornire il consenso informato e/o prevedere di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di selezione o il periodo in doppio cieco. Partecipazione attuale o passata (nei 90 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o in un periodo equivalente a 5 emivite del farmaco in studio, a seconda del periodo più lungo) a qualsiasi altro studio clinico che coinvolga un farmaco in studio o un dispositivo sperimentale. Trapianto precedente di midollo osseo o cellule staminali. Trattamento attuale con agenti stimolanti ematopoietici; l'ultima dose deve essere stata somministrata almeno 28 giorni o in un periodo equivalente a 5 emivite (a seconda del periodo più lungo) prima della randomizzazione. Ricevere prodotti che sono forti inibitori del citocromo P450 (CYP)3A4/5 che non sono stati interrotti da ≥ 5 giorni o un periodo equivalente a 5 emivite (a seconda del periodo più lungo), o forti induttori del CYP3A4 che non sono stati interrotti da ≥ 28 giorni o un periodo equivalente a 5 emivite (a seconda della durata più lunga), prima della randomizzazione. Somministrazione di steroidi anabolizzanti, comprese le preparazioni di testosterone che non sono state interrotte per almeno 28 giorni prima della randomizzazione. Allergia nota a mitapivat o ai suoi eccipienti (cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, fumarato di sodio stearile, mannitolo e stearato di magnesio). Qualsiasi condizione medica, ematologica, psicologica o comportamentale o qualsiasi trattamento precedente o attuale che, a giudizio dell'investigatore, potrebbe conferire un rischio inaccettabile per la partecipazione allo studio e/o potrebbe falsare l'interpretazione dei dati dello studio. (BASEC)
Età compresa tra 1 e < 18 anni. I pazienti di età compresa tra 12 e 24 mesi devono pesare almeno 7 kg e il paziente, o il rappresentante legale del paziente, il o i genitori o il tutore legale, e il consenso del paziente, se del caso, devono aver firmato un consenso informato. Essere in possesso di una conferma da un laboratorio clinico di un deficit di PK, definito come la presenza documentata di almeno 2 alleli mutanti nel gene PKLR, di cui almeno 1 è una mutazione missense, come determinato dal genotipizzazione effettuata dal laboratorio di genotipizzazione centrale dello studio. Presentare 6 a 26 episodi di trasfusione nelle 52 settimane precedenti alla fornitura del consenso/informato. Presentare informazioni complete sulla storia trasfusionale nelle 52 settimane precedenti alla fornitura di un consenso/informato. Somministrazione di un'integrazione di acido folico nell'ambito delle cure cliniche di routine per almeno 21 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio, da continuare durante la partecipazione allo studio. Soggetti di sesso femminile che hanno raggiunto la menarca e/o lo sviluppo mammario allo stadio 2 di Tanner, così come i pazienti di sesso maschile le cui partner hanno avuto la loro prima mestruazione, devono astenersi da qualsiasi attività sessuale che possa indurre una gravidanza nel loro stile di vita abituale; o accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione, di cui 1 deve essere considerata altamente efficace, a partire dal consenso/informato, per tutta la durata dello studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (incluso il tempo necessario per la riduzione graduale della dose) per le donne che hanno raggiunto la menarca e 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (incluso il tempo necessario per la riduzione graduale della dose) per gli uomini. La seconda forma di contraccezione può includere un metodo barriera accettabile. (BASEC)
Ausschlusskriterien
Paziente in gravidanza o in allattamento. Essere omozigoti per la mutazione R479H o presentare 2 mutazioni non missense, senza la presenza di un'altra mutazione missense, nel gene PKLR come determinato dal genotipizzazione effettuata dal laboratorio di genotipizzazione centrale dello studio. Storia di tumore maligno. Storia di malattia cardiaca o polmonare attiva e/o non controllata o prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT nei 6 mesi precedenti la raccolta del consenso informato. Patologie epatobiliari. Disfunzione renale, definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m2. Trigliceridi non a digiuno > 440 mg/dl (5 mmol/l). Pazienti con alta probabilità di esposizione o storia familiare di epatite B o C, che risultano poi positivi per l'antigene dell'epatite B o gli anticorpi del virus dell'epatite C con segni di infezione attiva da virus dell'epatite B o C. Pazienti con alta probabilità di esposizione all'HIV o storia familiare di HIV che risultano poi positivi agli anticorpi anti-HIV-1 o anti-HIV-2. Storia di intervento chirurgico maggiore (inclusa splenectomia) ≤ 6 mesi prima di fornire il consenso informato e/o prevedere di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di selezione o il periodo in doppio cieco. Partecipazione attuale o passata (nei 90 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o in un periodo equivalente a 5 emivite del farmaco in studio, a seconda del periodo più lungo) a qualsiasi altro studio clinico che coinvolga un farmaco in studio o un dispositivo sperimentale. Trapianto precedente di midollo osseo o cellule staminali. Trattamento attuale con agenti stimolanti ematopoietici; l'ultima dose deve essere stata somministrata almeno 28 giorni o in un periodo equivalente a 5 emivite (a seconda del periodo più lungo) prima della randomizzazione. Ricevere prodotti che sono forti inibitori del citocromo P450 (CYP)3A4/5 che non sono stati interrotti da ≥ 5 giorni o un periodo equivalente a 5 emivite (a seconda del periodo più lungo), o forti induttori del CYP3A4 che non sono stati interrotti da ≥ 28 giorni o un periodo equivalente a 5 emivite (a seconda della durata più lunga), prima della randomizzazione. Somministrazione di steroidi anabolizzanti, comprese le preparazioni di testosterone che non sono state interrotte per almeno 28 giorni prima della randomizzazione. Allergia nota a mitapivat o ai suoi eccipienti (cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, fumarato di sodio stearile, mannitolo e stearato di magnesio). Qualsiasi condizione medica, ematologica, psicologica o comportamentale o qualsiasi trattamento precedente o attuale che, a giudizio dell'investigatore, potrebbe conferire un rischio inaccettabile per la partecipazione allo studio e/o potrebbe falsare l'interpretazione dei dati dello studio. (BASEC)
Studienstandort
Lausanne
(BASEC)
Canada, Czechia, Denmark, Germany, Netherlands, Spain, Switzerland, Turkey, United Kingdom, United States (ICTRP)
Sponsor
Verena Perneczky Fortrea Switzerland AG c/o Regus Badenerstr. 47 8004 Zürich Tel: +41 44-561-5354 Email: SwissRepresentative@fortrea.com
(BASEC)
Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie
Kontaktperson Schweiz
PD Dr Raffaele RENELLA
+41-21-314-05-03
Raffaele.Renella@clutterchuv.chCHUV
(BASEC)
Allgemeine Auskünfte
Agios Pharmaceuticals, Inc.
(ICTRP)
Wissenschaftliche Auskünfte
Agios Pharmaceuticals, Inc.
(ICTRP)
Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)
Ethikkommission Waadt
(BASEC)
Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission
06.03.2023
(BASEC)
ICTRP Studien-ID
NCT05144256 (ICTRP)
Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Mitapivat in Pediatric Subjects With Pyruvate Kinase Deficiency Who Are Regularly Transfused, Followed by a 5-Year Open-label Extension Period Study AG348-C-022 (BASEC)
Wissenschaftlicher Titel
Uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza di Mitapivat in soggetti pediatrici con carenza di piruvato chinasi che ricevono trasfusioni regolarmente, seguito da un periodo di estensione in aperto di 5 anni (ICTRP)
Öffentlicher Titel
Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di Mitapivat in partecipanti pediatrici con carenza di piruvato chinasi (PKD) che ricevono trasfusioni regolarmente, seguito da un periodo di estensione di 5 anni (ICTRP)
Untersuchte Krankheit(en)
Carenza di piruvato chinasi pediatrica, Anemia emolitica pediatrica (ICTRP)
Untersuchte Intervention
Farmaco: Mitapivat, Farmaco: placebo corrispondente a Mitapivat (ICTRP)
Studientyp
Interventional (ICTRP)
Studiendesign
Allocazione: Randomizzata. Modello di intervento: Assegnazione parallela. Scopo primario: Trattamento. Mascheramento: Quadruplo (Partecipante, Fornitore di assistenza, Investigatore, Valutatore degli esiti). (ICTRP)
Ein-/Ausschlusskriterien
Criteri di inclusione:
- Consenso informato scritto da parte del partecipante, o del rappresentante legale del partecipante, genitore(i) o tutore legale, e l'assenso del partecipante, dove applicabile (consenso informato/assenso) deve essere ottenuto prima che vengano condotte procedure correlate allo studio, e i partecipanti devono essere disposti a rispettare tutte le procedure dello studio per la durata dello studio
- Età compresa tra 1 e <18 anni. I partecipanti tra 12 e 24 mesi di età devono pesare un minimo di 7 chilogrammi (kg)
- Conferma di laboratorio clinico della carenza di piruvato chinasi (PKD), definita come presenza documentata di almeno 2 alleli mutanti nel gene della piruvato chinasi L/R (PKLR), di cui almeno 1 è una mutazione missense, come determinato secondo il genotipizzazione effettuata dal laboratorio centrale di genotipizzazione dello studio
- Sei a 26 episodi di trasfusione nel periodo di 52 settimane prima di fornire consenso informato/assenso
- Avere registri completi della storia delle trasfusioni per le 52 settimane prima di fornire consenso informato/assenso, definiti come avere tutti i seguenti disponibili: (1) tutte le date delle trasfusioni, (2) il volume di trasfusione di RBC (millilitri e/o numero di unità) per tutte le trasfusioni, e (3) concentrazioni di emoglobina entro 1 settimana prima della trasfusione per almeno l'80% delle trasfusioni
- Ricevere integrazione di acido folico come parte della cura clinica di routine per almeno 21 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco dello studio, da continuare durante la partecipazione allo studio
- Le partecipanti femminili che hanno raggiunto la menarca e/o lo sviluppo mammario nel secondo stadio di Tanner devono essere astinenti da attività sessuali che potrebbero indurre gravidanza come parte del loro stile di vita abituale, o concordare di utilizzare 2 forme di contraccezione, 1 delle quali deve essere considerata altamente efficace, dal momento del consenso informato/assenso, per tutta la durata dello studio, e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio (incluso il tempo necessario per il tapering della dose). La seconda forma di contraccezione può includere un metodo barriera accettabile.
Criteri di esclusione:
- Gravidanza o allattamento
- Omozigote per la mutazione R479H o avere 2 mutazioni non missense, senza la presenza di un'altra mutazione missense, nel gene PKLR come determinato secondo la genotipizzazione effettuata dal laboratorio centrale di genotipizzazione dello studio
- Storia di neoplasia
- Storia di malattia cardiaca o polmonare attiva e/o non controllata o prolungamento del QT clinicamente rilevante entro 6 mesi prima di fornire consenso informato/assenso
- Disturbi epatobiliari, inclusi, ma non limitati a:
- Malattia epatica con evidenza istopatologica di cirrosi o fibrosi severa
- Colelitiasi o colecistite clinicamente sintomatica (i partecipanti con colecistectomia precedente sono idonei)
- Storia di epatite colestatica indotta da farmaci
- Aspartato aminotransferasi >2.5 limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia dovuto a emolisi e/o deposito di ferro epatico) e alanina aminotransferasi >2.5ULN (a meno che non sia dovuto a deposito di ferro epatico)
- Disfunzione renale definita da una stima della velocità di filtrazione glomerulare <60 millilitri al minuto (mL/min)/1.73 m^2
- Trigliceridi non a digiuno >440 milligrammi per decilitro (mg/dL) (5 millimoli per litro [mmol/L])
- Infezione attiva non controllata che richiede terapia antimicrobica sistemica
- Partecipanti con nota infezione attiva da virus dell'epatite B o C
- Partecipanti con nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
- Storia di intervento chirurgico maggiore (inclusa splenectomia) =6 mesi prima di fornire consenso informato/assenso e/o pianificazione di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di screening o in doppio cieco
- Attuale iscrizione o partecipazione passata (entro 90 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio o un intervallo di tempo equivalente a 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia più lungo) in qualsiasi altro studio clinico che coinvolga un farmaco o dispositivo sperimentale
- Esposizione precedente a terapia genica, o trapianto di midollo osseo o cellule staminali
- Attualmente in trattamento con agenti stimolanti ematopoietici, l'ultima dose deve essere stata somministrata almeno 28 giorni o un intervallo di tempo equivalente a 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della randomizzazione
- Ricezione di prodotti che sono forti inibitori di CYP3A4/5 che non sono stati interrotti per =5 giorni o un intervallo di tempo equivalente a 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo), o forti induttori di CYP3A4 che non sono stati interrotti per =28 giorni o un intervallo di tempo equivalente a 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo), prima della randomizzazione
- Ricezione di steroidi anabolizzanti, inclusi preparati di testosterone, che non sono stati interrotti per almeno 28 giorni prima della randomizzazione
- Nota allergia, o altra controindicazione, a mitapivat o ai suoi eccipienti (cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, fumarato stearil sodico, mannitolo, Opadry II Blue [ipromellosa, biossido di titanio, lattosio monoidrato, triacetina e colorante blu numero 2 (FD&C Blue #2)], Opadry II White [ipromellosa, biossido di titanio, lattosio monoidrato e triacetina], e stearato di magnesio)
- Qualsiasi condizione medica, ematologica, psicologica o comportamentale o terapia precedente o attuale che, a parere dell'Investigator, possa conferire un rischio inaccettabile per la partecipazione allo studio e/o potrebbe confondere l'interpretazione dei dati dello studio, inclusi:
- Partecipanti che sono istituzionalizzati per ordine normativo o giudiziario.
- Partecipanti con qualsiasi condizione che potrebbe creare un'influenza indebita (incluso, ma non limitato a, incarcerazione, confinamento psichiatrico involontario e affiliazione finanziaria o familiare con l'Investigator o Sponsor).
- Ricezione di un attivatore della piruvato chinasi che non è stato interrotto per =52 settimane prima di fornire consenso informato/assenso. (ICTRP)
nicht verfügbar
Primäre und sekundäre Endpunkte
Percentuale di partecipanti che raggiungono una risposta di riduzione delle trasfusioni (TRR) (ICTRP)
Percentuale di partecipanti con risposta senza trasfusioni; Cambiamento nel numero di episodi di trasfusione; Percentuale di cambiamento nel volume totale di trasfusione normalizzato per peso e normalizzato per durata del trattamento dello studio; Percentuale di partecipanti con risposta di emoglobina normale (Hb); Cambiamento rispetto al basale nella concentrazione di estradiolo; Cambiamento rispetto al basale nella concentrazione di estrone; Cambiamento rispetto al basale nella concentrazione totale di testosterone; Cambiamento rispetto al basale nella concentrazione di testosterone libero nei partecipanti =7 anni di età o stadio di Tanner =2 (quello che si verifica per primo); Cambiamento rispetto al basale nella concentrazione di ormone luteinizzante nei partecipanti =6 anni di età; Cambiamento rispetto al basale nella valutazione della maturità sessuale con stadio di Tanner; Percentuale di partecipanti femminili con sviluppo di cisti ovariche; Cambiamento rispetto al basale nella dimensione delle cisti ovariche nelle partecipanti femminili; Cambiamento rispetto al basale nel punteggio Z per altezza rispetto all'età; Cambiamento rispetto al basale nel punteggio Z per peso rispetto all'età; Cambiamento rispetto al basale nel punteggio Z dell'indice di massa corporea (BMI) rispetto all'età; Cambiamento rispetto al basale nel punteggio Z della densità minerale ossea (BMD); Cambiamento rispetto al basale nella concentrazione di ferro sierico; Cambiamento rispetto al basale nella concentrazione di ferritina sierica; Cambiamento rispetto al basale nella capacità totale di legame del ferro; Cambiamento rispetto al basale nella transferrina/saturazione della transferrina; Cambiamento rispetto al basale nella scala di affaticamento multidimensionale della qualità della vita pediatrica (PedsQL); Cambiamento rispetto al basale nella scala generica core di PedsQL (GCS); Stima del parametro del modello farmacocinetico di popolazione (PK): massima concentrazione plasmatica (Cmax) di Mitapivat; Stima del parametro del modello PK di popolazione: area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) derivata dalle concentrazioni plasmatiche di Mitapivat; Concentrazione allo stato stazionario (Css) di Mitapivat; Concentrazione minima (Ctrough) di Mitapivat (ICTRP)
Registrierungsdatum
22.11.2021 (ICTRP)
Einschluss des ersten Teilnehmers
nicht verfügbar
Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar
Weitere Kontakte
Medical Affairs, Agios Pharmaceuticals, Inc. (ICTRP)
Sekundäre IDs
2021-003265-36, 2024-515024-37-00, AG348-C-022 (ICTRP)
Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar
Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05144256 (ICTRP)
Ergebnisse der Studie
Zusammenfassung der Ergebnisse
nicht verfügbar
Link zu den Ergebnissen im Primärregister
nicht verfügbar