Eine Studie zur Beurteilung der Wirkung von Venglustat auf Nervenschmerzen und Schmerzen im Bauchraum bei männlichen und weiblichen Teilnehmern im Alter von ≥16 Jahren mit Morbus Fabry, die mindestens 6 Monate lang nicht behandelt wurden oder unbehandelt sind
Zusammenfassung der Studie
Es handelt sich um eine 12-monatige, doppelblinde Phase-III-Studie mit zufälliger Zuteilung der Teilnehmer im Verhältnis 1:1 zur Behandlung mit Venglustat vs Placebo. „Doppelblinde“ bedeutet, dass weder Patienten noch Studienärzte wissen, wer welche Substanzen erhält. Damit soll die Wirkung von Symptomen von Morbus Fabry bei männlichen und weiblichen Teilnehmern im Alter von ≥16 Jahren untersucht werden. Das erstrangige Ziel ist die prozentuale Veränderung ab Studienbeginn bei dem von den Teilnehmern definierten störendsten 3 Symptomen (Nervenschmerzen in den oberen Gliedmaßen, Nervenschmerzen in den unteren Gliedmaßen, Schmerzen im Bauchraum). Zu den zweitrangigen und erweiterten Zielen gehören die Bewertung der Wirkungen von Venglustat verglichen mit Placebo, der Bedarf nach Notfallschmerzmitteln, Müdigkeit und Durchfall im Zusammenhang mit Morbus Fabry. Ausserdem werden biochemische Messgrössen, andere Messgrössen für die Symptombelastung, Messgrössen für die Nierenfunktion, Sicherheit und Verträglichkeit sowie Verstoffwechslung von Venglustat beurteilt. Die in die Studie eingeschlossenen Teilnehmer erhalten bis zu 12 Monate lang einmal täglich Venglustat oder Placebo zum Einnehmen über den Mund. Eine Zwischenanalyse zur Bewertung der Wirksamkeit nach 6 Monaten wird durchgeführt, wenn alle Teilnehmer zufällig zugeteilt wurden und den Besuch in Monat 6 abgeschlossen (oder die Studie vorzeitig abgebrochen) haben. Wenn bei der Zwischenanalyse eine statistisch signifikante Wirkung in Bezug auf das erstrangige Ziel nach 6 Monaten nachgewiesen wird, wird die Studie wegen Wirksamkeit beendet. Nach Abschluss der 12-monatigen Studie oder nach einer positiven Zwischenanalyse nach 6 Monaten haben die Teilnehmer die Möglichkeit, in eine offene Verlängerungsphase eingeschlossen zu werden. In der offene Verlängerungsphase erhalten alle Teilnehmer Venglustat für bis zu weitere 12 Monate, mit fortlaufenden Bewertungen zum am störendsten Symptom und Untersuchungen zur Sicherheit
(BASEC)
Untersuchte Intervention
Geeignete Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 zufällig zugeteilt (randomisiert) und erhalten entweder Venglustat, abhängig von ihrem Körpergewicht 12 mg oder 15 mg, oder Placebo einmal täglich als Tablette zum Einnehemen über den Mund (oral). Die zufällige Zuteilung (Randomisierung) erfolgt nach dem Morbus Fabry- Subtyp (klassisch männlich, nicht-klassisch männlich, klassisch weiblich, nicht-klassisch weiblich) und nach dem am störendsten Symptom, dass der Teilnehmer beim ersten Besuch (Screening) ausgewählt hat (Nervenschmerzen in den oberen Gliedmaßen, Nervenschmerzen in den unteren Gliedmaßen, Schmerzen im Bauchraum). Um eine angemessene Repräsentation über alle Krankheitssubtypen hinweg zu gewährleisten, werden alle Anstrengungen unternommen, mindestens 15 % der Teilnehmer in jede der 4 Morbus-Fabry- Subtypen-Gruppen einzuschließen. Für „nicht-klassisch männlich“ und „nicht-klassisch weiblich“ wird eine Höchstgrenze von 20 % für jeden dieser beiden Subtypen festgelegt.
(BASEC)
Untersuchte Krankheit(en)
Morbus Fabry ist ein seltener, genetisch angeborener Fehler, der einen Stoffwechselprozess (Glycosphingolipid- Abbau) betrifft. Dieser wird durch eine mangelhafte Aktivität eines Enzyms, der sogenannten lysosomalen α-Galactosidase A (α- GAL oder α-Gal A), verursacht. Der Mangel an α-Gal A führt zur Anhäufung eines Bestandteils der Zellmembran, sogenanntes globotriaosylceramide (GL-3), in kleinen Bläschen (Lysosomen) verschiedener Zelltypen. Dies führt über Jahrzehnte hinweg zu Störung der Zellen (Zellpathologie) und verschiedenen Krankheitserscheinungen, einschließlich dem Fortschreiten von Nierenversagen und potenziell tödlichen, die Hirnblutgefäße (zerebrovaskulären) oder Herzblutgefäße (kardiovaskulären) betreffenden, Ereignissen. Morbus Fabry ist sehr variabel mit verschiedenen Ausprägungen der Krankheitssymptome und einer sehr variablen Rate der Fortschreitung der Krankheit. Obwohl Teilnehmer mit Morbus Fabry eine Mischung von Symptomen erleben können, gehören das Nervensystem betreffende und den Bauchraum betreffende Schmerzen zu den am häufigsten auftretenden und schweren Symptomen in der Zielpopulation. Die derzeitige Behandlung für Morbus Fabry umfasst eine Enzymersatztherapie (EET) die alle 2 Wochen eine Medikamentengabe direkt in die Vene (Infusion) erfordert und die häufig von Reaktionen an der Infusionsstelle begleitet werden, sowie den über den Mund einzunehmenden (oralen) Wirkstoff Migalastat für eine Untergruppe von Teilnehmern mit ansprechenden Änderungen im Erbgut (Mutationen). Angesichts des lebenslangen Verlaufs von Morbus Fabry, der Schwierigkeiten bei der Einhaltung intravenöser Behandlungen (direkt in die Vene) und der Beschränkung der einzigen verfügbaren oralen Therapie auf eine Untergruppe von Teilnehmern, besteht ein ungedeckter Bedarf an zusätzlichen oralen Wirkstoffen.
(BASEC)
E 01. Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 16 Jahre alt sein. E 02. Männliche und weibliche Teilnehmer im Alter von ≥16 Jahren, die eine zuvor bestätigte Diagnose von Morbus Fabry basierend auf historischen Laboruntersuchungen und klinische Symptome von Morbus Fabry in der Vorgeschichte hatten. Bei Männern: Restaktivität von α-GAL A unter 1% des mittleren Normalwerts oder Vorhandensein einer pathogenen GLA-Mutation sowie klinische Symptome von Morbus Fabry in der Vorgeschichte Bei Frauen: Vorhandensein einer pathogenen Galaktosidase-alpha-Mutation sowie klinische Symptome von Morbus Fabry in der Vorgeschichte. E 03. Teilnehmer, die unbehandelt oder ohne vorherige Behandlung mit einer zugelassenen oder experimentellen Therapie für Morbus Fabry innerhalb von mindestens 6 Monaten vor dem Screening sind. (BASEC)
Ausschlusskriterien
A 01. Alle Manifestationen (Ausprägungen der Krankheitssymptome) von Morbus Fabry, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung von Placebo über 12 Monate ausschließen. In diesem Zusammenhang sollten die lokale Versorgungsstandards sowie internationale Leitlinien zur Behandlung der Fabry Krankheit berücksichtigt werden A 02. Vorgeschichte einer transitorischen ischämischen Attacke, eines Schlaganfalls, eines Myokardinfarkts, einer Herzinsuffizienz, Evidenz der linksventrikulären Hypertrophie (Vergrößerung des linken Teils des Herzmuskels durch Echokardiographie oder kardiale Magnetresonanz [CMR]-Bildgebung) bzw. Herzfibrose (Vermehrung des Bindegewebes im Herzmuskel durch kontrastverstärkte CMR) erhebliche kardiovaskulare Operation oder Nierentransplantation. A 03. Vorgeschichte klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen, z. B. anhaltende oder nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Rhythmusstörung, die eine stationäre Aufnahme erfordert und/oder Implantation eines implantierbaren Herzdefibrillators oder Schrittmachers. Vorhofflimmern, das gut kontrolliert unter einem stabilen medizinischen Regime über mindestens 12 Monate ist, ist kein Ausschluss. (BASEC)
Studienstandort
Zürich
(BASEC)
Sponsor
Sanofi-Aventis Recherche & Développement Sanofi-aventis Schweiz
(BASEC)
Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie
Kontaktperson Schweiz
Sanofi-aventis Schweiz
0041-(0)58 440 21 00
contact.ch@cluttersanofi.com3, Route de Montfleury, 1214 Vernier
(BASEC)
Allgemeine Auskünfte
Sanofi
(ICTRP)
Wissenschaftliche Auskünfte
Sanofi
(ICTRP)
Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)
Ethikkommission Zürich
(BASEC)
Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission
09.02.2024
(BASEC)
ICTRP Studien-ID
NCT05206773 (ICTRP)
Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, 12-month Phase 3 Study to Evaluate the Effect of Venglustat on Neuropathic and Abdominal Pain in Male and Female Participants ≥16 Years of Age with Fabry Disease who are Treatment-naïve or Untreated for At least 6 Months (BASEC)
Wissenschaftlicher Titel
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie über 12 Monate zur Bewertung der Wirkung von Venglustat auf neuropathische und abdominale Schmerzen bei männlichen und weiblichen Teilnehmern ab 16 Jahren mit Fabry-Krankheit, die behandlungsnaiv oder in den letzten 6 Monaten nicht behandelt wurden (ICTRP)
Öffentlicher Titel
Eine Studie zur Bewertung der Wirkung von Venglustat-Tabletten auf neuropathische und abdominale Schmerzen bei männlichen und weiblichen Teilnehmern ab 16 Jahren mit Fabry-Krankheit (ICTRP)
Untersuchte Krankheit(en)
Fabry-Krankheit (ICTRP)
Untersuchte Intervention
Medikament: Venglustat (GZ402671); Medikament: Placebo (ICTRP)
Studientyp
Interventional (ICTRP)
Studiendesign
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuteilung. Hauptzweck: Behandlung. Maskierung: Doppelblind (Teilnehmer, Prüfer). (ICTRP)
Ein-/Ausschlusskriterien
Geschlecht: Alle
Maximales Alter: N/A
Minimales Alter: 16 Jahre
Einschlusskriterien:
- Männliche und weibliche erwachsene Patienten ab 16 Jahren, die eine zuvor
bestätigte Diagnose einer Fabry-Krankheit und eine Vorgeschichte klinischer Symptome
der Fabry-Krankheit haben.
- Patienten, die behandlungsnaiv sind oder innerhalb der letzten 6 Monate vor der
Screening-Untersuchung keine zugelassene oder experimentelle Therapie für die Fabry-Krankheit
erhalten haben.
- Durchschnittliche Punktzahl von =3 (0=kein Symptom, 10=Symptom so schlimm wie man sich
vorstellen kann) bei dem vom Teilnehmer definierten am meisten belastenden Symptom
(unter neuropathischen Schmerzen in den oberen Extremitäten, neuropathischen Schmerzen in
den unteren Extremitäten oder abdominalen Schmerzen), gemessen durch das Fabry-Krankheit
Patientenberichtete Ergebnis (FD-PRO) beim Screening.
- Empfängnisverhütung (mit doppelten Verhütungsmethoden) für männliche und weibliche
Teilnehmer; nicht schwanger oder stillend für weibliche Teilnehmer; keine Samenspende für
männliche Teilnehmer.
- Gewicht =30 kg
- Eine unterschriebene Einwilligungserklärung muss vor allen studienbezogenen Verfahren
vorgelegt werden.
Ausschlusskriterien:
- Alle Manifestationen der Fabry-Krankheit, die eine Verabreichung von Placebo
ausschließen.
- Vorgeschichte eines transitorischen ischämischen Anfalls, Schlaganfall, Myokardinfarkt,
Herzinsuffizienz, Nachweis einer linksventrikulären Hypertrophie und/oder
Herzfibrose, größere kardiovaskuläre Chirurgie oder Nierentransplantation.
- Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Herzrhythmusstörung. Vorhofflimmern, das
gut kontrolliert ist mit einem stabilen medizinischen Regime seit mindestens 12 Monaten,
ist kein Ausschluss, wenn der CHA2DS2-VASc-Score 0 für Männer oder 1 für Frauen ist.
- Patienten mit Hepatitis C, HIV oder Hepatitis B-Infektion.
- Neuropathische Schmerzen in den oberen oder unteren Extremitäten oder abdominale Schmerzen,
die nicht mit der Fabry-Krankheit in Zusammenhang stehen.
- Vorgeschichte von Anfällen, die derzeit eine Behandlung erfordern.
- Unkontrollierte Hypertonie in den letzten 12 Monaten vor dem Screening oder systolischer BP
>=150 oder diastolischer BP >=100 beim Screening.
- Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <60 mL/min/1,73m².
- Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis >= 1 g/g beim Screening.
- Vorhandensein schwerer Depressionen, gemessen mit dem Beck-Depressions-Inventar (BDI)-II
>28 und/oder Vorgeschichte einer unbehandelten, instabilen schweren affektiven Störung innerhalb von 1
Jahr vor dem Screening-Besuch.
- Positiver SARS-CoV-2-Virustest innerhalb von 2 Wochen nach der Einschreibung oder COVID-19,
das eine Hospitalisierung innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung erforderte.
- Mäßige bis schwere Leberinsuffizienz.
- Vorgeschichte von Drogen- und/oder Alkoholmissbrauch.
- Vorgeschichte oder aktive hepatobiliäre Erkrankung.
- Leberenzymwerte (Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST)) oder
Gesamtbilirubin >2-mal der oberen Normgrenze (ULN).
- Beginn einer chronischen Schmerzbehandlung oder Änderung des Schmerzmedikationsregimes,
innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung.
- Starke oder mäßige Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450 3A innerhalb von 14 Tagen oder 5
Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der Randomisierung.
Die obigen Informationen sind nicht dazu gedacht, alle Überlegungen zu enthalten, die für eine
potenzielle Teilnahme an einer klinischen Studie relevant sind. (ICTRP)
nicht verfügbar
Primäre und sekundäre Endpunkte
Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten bei dem am meisten belastenden Symptom von 3 Fabry-Krankheit Patientenberichtete Ergebnis (FD-PRO) Elementen (neuropathische Schmerzen in den oberen Extremitäten, neuropathische Schmerzen in den unteren Extremitäten und abdominale Schmerzen); Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten bei dem am meisten belastenden Symptom von 3 Fabry-Krankheit Patientenberichtete Ergebnis (FD-PRO) Elementen (neuropathische Schmerzen in den oberen Extremitäten, neuropathische Schmerzen in den unteren Extremitäten und abdominale Schmerzen) (ICTRP)
Prozentuale Veränderung des Plasmas von Globotriaosylsphingosin (lyso-GL-3); Häufigkeit der Anwendung von Schmerzmedikamenten zur Rettung; Veränderung des Anteils der Tage mit mindestens 1 Stuhl, der Durchfall widerspiegelt (Bristol Stool Form Scale [BSFS] Typ 6 oder 7); Prozentuale Veränderung des Müdigkeitskomponenten von FD-PRO; Anteil der Reagierenden bei neuropathischen oder abdominalen Schmerzen, bewertet durch FD-PRO; Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschereignis (AE) und schwerwiegenden unerwünschereignis (SAE); Veränderung der Linsentrübung (neue oder sich verschlechternde Linsenopazitäten) durch ophthalmologische Untersuchung (durch Spaltlampenuntersuchung bei Besuch 2 und Besuch 6); Veränderung des Beck-Depressions-Inventars-II (BDI-II) Punktzahl; Plasmakonzentrationen von Venglustat zu den vorgegebenen Besuchen über die Studiendauer; Maximale Plasmakonzentration von Venglustat (Cmax); Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von Venglustat (tmax); Fläche unter der Plasmakonzentration von Venglustat gegen Zeitkurve von Zeit 0 bis 24 Stunden (AUC0-24) (ICTRP)
Registrierungsdatum
20.10.2021 (ICTRP)
Einschluss des ersten Teilnehmers
nicht verfügbar
Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar
Weitere Kontakte
Clinical Sciences & Operations, Sanofi (ICTRP)
Sekundäre IDs
U1111-1256-9310, 2024-511990-31, 2021-002350-90, EFC17045 (ICTRP)
Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar
Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05206773 (ICTRP)
Ergebnisse der Studie
Zusammenfassung der Ergebnisse
nicht verfügbar
Link zu den Ergebnissen im Primärregister
nicht verfügbar