Eine randomisierte, offene, multizentrische, komparative Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pritelivir zur Behandlung von Aciclovirresistenten mukokutanen Herpes-simplex-Infektionen bei immungeschwächten Patienten (PRIOH-1)
Zusammenfassung der Studie
Teil C hat ein randomisiertes, offenes, multizentrisches, komparatives Design zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Pritelivir bei Patienten mit Episoden von ACV-R mukokutaner HSV-Infektion. Patienten mit ACV-R mukokutaner HSV-Infektion werden im Verhältnis 1 : 1 randomisiert einer Behandlung mit oralem Pritelivir oder i. v. Foscarnet zugeteilt. Die Studie dient dem Nachweis der Überlegenheit von Pritelivir gegenüber Foscarnet bei der Erzielung einer klinischen Heilung anhand der Anzahl von Patienten, bei denen alle Läsionen innerhalb von 28 Tagen abgeheilt sind. Teil D hat ein offenes, multizentrisches Design (innerhalb derselben Studie wie Teil C) zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pritelivir bei Patienten mit Episoden von ACV-R mukokutaner HSV-Infektion, die zusätzlich folgende Merkmale aufweisen: 1. Vorliegen einer Resistenz/Unverträglichkeit gegenüber Foscarnet bereits beim Screening für die Aufnahme in die Studie oder 2. Entwicklung einer Resistenz/Unverträglichkeit gegenüber Foscarnet während der Behandlung in Teil C oder Therapieversagen (Absetzen von Foscarnet nach mindestens 7tägiger Behandlung aufgrund einer Verschlimmerung der Läsion(en) und/oder des Auftretens neuer Läsionen) Teil E hat ein offenes, multizentrisches Design (innerhalb derselben Studie wie Teil C) zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pritelivir bei Patienten mit Episoden von ACV-S mukokutaner HSV-Infektion. Teil E wird in Deutschland nicht durchgeführt. Teil F hat ein offenes, multizentrisches Design (innerhalb derselben Studie wie Teil C) zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pritelivir bei Patienten mit Episoden von ACV-R mukokutaner HSV-Infektion, die zusätzlich eines der folgenden Merkmale aufweisen: (siehe Protokoll)
(BASEC)
Untersuchte Intervention
Teil C, D, E und F Das Prüfpräparat Pritelivir wird in allen Teilen (Teil C, D, E und F) oral in täglichen Einzeldosen von 100 mg (nach einer Aufsättigungsdosis von 400 mg als erster Gabe) verabreicht, bis alle mukokutanen HSV-Läsionen abgeheilt sind, oder für höchstens 28 Tage, je nachdem was früher eintritt. Foscarnet wird in Teil C als intermittierende Infusionen von jeweils mindestens 1 Stunde in einer Dosis von 40 mg/kg alle 8 Stunden oder 60 mg/kg alle 12 Stunden (Dosisanpassung im Falle einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion) verabreicht, bis alle mukokutanen Läsionen abgeheilt sind, oder für höchstens 28 Tage, je nachdem was früher eintritt. Sofern die Läsionen am Ende der 28-tägigen Behandlungsphase in Abheilung begriffen sind, aber noch nicht vollständig abgeheilt sind, und der Prüfarzt der Ansicht ist, dass eine Verlängerung der Behandlung zu einer vollständigen Heilung führen wird, kann das Prüfpräparat für bis zu höchstens 14 Tage weiterverabreicht werden. Die betreffenden Patienten werden für den primären Endpunkt als Therapieversager betrachtet, jedoch wird das Wirksamkeitsergebnis dieser Patienten in die sekundäre Wirksamkeitsanalyse einbezogen. In den Teilen D und F wird der Status ACV-R und/oder Foscarnet-R durch Genotypisierung dokumentiert. Sind die Ergebnisse der Genotypisierung auf ACV-R oder Foscarnet-R negativ oder nicht eindeutig, wird eine Phänotypisierung durchgeführt.
(BASEC)
Untersuchte Krankheit(en)
Aciclovir-resistenten mukokutanen Herpes-simplex-Infektionen bei immungeschwächten Patienten (PRIOH-1)
(BASEC)
1. Immungeschwächte (aufgrund von Erkrankungen/Umständen wie u. a. HIV-Infektion, hämatopoetische Stammzell- oder solide Organtransplantation und chronische Anwendung von Immunsuppressiva) Männer und Frauen jeglicher ethnischer Herkunft im Alter von ≥ 16 Jahren In Kanada, Deutschland, Belgien: Immungeschwächte (aufgrund von Erkrankungen/Umständen wie u. a. HIV-Infektion, hämatopoetische Stammzell- oder solide Organtransplantation und chronische Anwendung von Immunsuppressiva) Männer und Frauen jeglicher ethnischer Herkunft im Alter von ≥ 18 Jahren 2. 2. ACV-R mukokutane HSV-Infektion basierend auf klinischem Therapieversagen oder positiver genotypischer/phänotypischer ACV-Resistenztest für die aktuelle Läsion Klinisches Therapieversagen ist definiert als keine Besserung nach oralen oder i. v. Dosisgaben über mindestens 7 Tage bei Dosierungen ensprechend oder über den von der nationalen Arzneimittelbehörde zugelassenen Hochdosen von Acyclovir, Valacyclovir oder Famciclovir. 3. Zugänglichkeit der Läsionen für eine visuelle Inspektion, um die Beurteilung der Läsionsheilung zu ermöglichen, einschließlich Visualisierung mittels Endoskopie 4. Bereitschaft, sexuell abstinent zu sein (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder hochwirksame Verhütungsmethoden (wie unten definiert) anzuwenden: Die Zuverlässigkeit sexueller Abstinenz sollte in Relation zur Dauer der klinischen Studie und dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Studienteilnehmers bzw. der Studienteilnehmerin beurteilt werden. Periodische Abstinenz (z.B. Methoden der Berechnung der Ovulation oder Post-Ovulation nach dem Kalender) und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Männliche Studienteilnehmer müssen abstinent oder chirurgisch sterilisiert sein (z. B. durch nachgewiesene Vasektomie vor mindestens 26 Wochen vor Behandlungsbeginn) oder müssen zustimmen, bei Geschlechtsverkehr mit gebärfähigen Frauen eine geeignete Form der Empfängnisverhütung (siehe nachstehende Definition) für mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe des Prüfpräparats anzuwenden. Männliche Studienteilnehmer müssen während dieses Zeitraums auf Spermaspenden verzichten. Nicht-gebärfähige Studienteilnehmerinnen müssen entweder chirurgisch sterilisiert (nachgewiesene Hysterektomie, beidseitige Ligatur der Eileiter, Salpingektomie und/oder beidseitige Oophorektomie mindestens 26 Wochen vor Behandlungsbeginn) oder postmenopausal sein (definiert als spontane Amenorrhoe über mindestens 12 Monate ohne anderweitige medizinische Ursache zu Behandlungsbeginn). Gebärfähige Frauen müssen sexuell abstinent bleiben, einen einzigen vasektomierten Partner haben oder einwilligen, eine geeignete Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Weibliche Studienteilnehmerinnen müssen während dieses Zeitraums auf Eispenden verzichten. Eine geeignete Form der Empfängnisverhütung ist definiert als eine hochwirksame Verhütungsmethode (Fehlerquote von < 1% im Jahr) plus Anwendung eines Kondoms während der Teilnahme an dieser Studie und für mindestens 6,5 Monate nach der letzten Gabe des Prüfpräparats. Hochwirksame Verhütungsmethoden sind: o Kupferspirale o Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinsystem o Progesteron-Implantat o Hormonelles Kombinationspräparat (aus Östrogen und Progesteron), das den Eisprung hemmt: oral, intravaginal, transdermal o Hormonelles Verhütungsmittel auf reiner Progesteronbasis, das den Eisprung hemmt: oral, injiziert, implantiert 5. Der Patient und/oder dessen gesetzlicher Vertreter (eine stellvertretende Einwilligung ist in Deutschland nicht zulässig) müssen willens und (nach Ansicht des Prüfarztes) in der Lage sein, die Patienteninformation und Einwilligungserklärung zu verstehen. 6. Negativer Test auf β-HCG (beta-humanes Choriongonadotropin) im Serum bei gebärfähigen Frauen beim Screening und negativer Urinschwangerschaftstest an Tag 1 7. Der Patient muss eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben Bei Patienten, die aus beliebigem Grund nicht in der Lage sind, ihre Einwilligung nach erfolgter Aufklärung zu geben, muss von dem gesetzlichen Vertreter (eine stellvertretende Einwilligung ist in Deutschland nicht zulässig) eine schriftliche Einwilligung eingeholt werden. (BASEC)
Ausschlusskriterien
Ausschlusskriterien für Teil C: 1. Bekannte Resistenz/Unverträglichkeit gegenüber Pritelivir oder einen der Hilfsstoffe 2. Frühere Behandlung in PRIOH-1 3. Anomalien bei den Ausgangslaborwerten zur Sicherheit: o ANC < 1000 Zellen/mm3 o Thrombozytenzahl < 25.000 Zellen/mm3 o Hämoglobin < 8,0 g/dl o AST oder ALT > 5 x ULN o Gesamtbilirubin > 2,5 x ULN 4. Vorgeschichte oder gegenwärtiges nachweisliches Vorliegen einer gastrointestinalen Malabsorption, die nach Ansicht des Prüfarztes die Resorption von Pritelivir beeinträchtigen könnte 5. Hämodialyse aufgrund beliebiger Indikation und Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR < 15 ml/min; chronische Niereninsuffizienz – Stadium 5) 6. Vorgeschichte oder gegenwärtiges nachweisliches Vorliegen einer signifikanten kardiovaskulären, pulmonalen, hepatischen, renalen, gastrointestinalen, hämatologischen, endokrinologischen, metabolischen, neurologischen, psychischen oder sonstigen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen oder die Durchführung der Studie stören könnte 7. Anomalien bei den vom lokalen oder Zentrallabor beim Screening ermittelten Laborwerten für Hämatologie oder klinische Chemie oder anderen Laborwerten, die vom Prüfarzt als klinisch relevant eingestuft werden, außer sie sind auf die Grunderkrankung zurückzuführen. 8. Patienten, die nicht in der Lage sind, sinnvoll mit dem Prüfarzt und dem Personal am Prüfzentrum zu kommunizieren 9. Vorliegen einer beliebigen anderen Erkrankung/Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes den erfolgreichen Abschluss dieser klinischen Studie beeinträchtigen würde 10. Vorliegen einer beliebigen anderen lokalen Erkrankung, einschließlich bakterieller Superinfektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Beurteilung der Wirksamkeit beeinträchtigen würde 11. Schwangere und/oder stillende Frauen 12. Behandlung mit einem in der klinischen Prüfung befindlichen Arzneimittel, die zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit dem Prüfpräparat nicht länger als 7 Halbwertszeiten des betreffenden Arzneimittels her ist. Eine gegenwärtige Teilnahme an einer klinischen Studie ohne Erhalt anderer in der klinischen Prüfung befindlichen Arzneimittel (z. B. Nachbeobachtungsphase einer Studie, Beobachtungsstudie) ist zulässig. Während der Teilnahme an dieser Studie dürfen keine anderen in der Prüfung befindlichen Arzneimittel angewendet werden. (BASEC)
Studienstandort
Basel, Genf, Zürich
(BASEC)
Sponsor
Sponsor: AiCuris Anti-infective Cures AG, Friedrich-Ebert-Str. 475, 42117 Wuppertal, Deutschland („AiCuris“) Sponsor's Representative in CH: Medpace Switzerland AG c/o BDO AG 4052 Basel Switzerland
(BASEC)
Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie
Kontaktperson Schweiz
Nicolas Johannes Müller
+4112553712
Nicolas.Mueller@clutterusz.chUniversitaetsspital Zuerich Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene Rämistrasse 100 8091 Zürich
(BASEC)
Wissenschaftliche Auskünfte
nicht verfügbar
Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)
Ethikkommission Zürich
(BASEC)
Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission
04.02.2022
(BASEC)
ICTRP Studien-ID
NCT03073967 (ICTRP)
Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
A randomized, open-label, multi-center, comparative trial, to assess the efficacy and safety of pritelivir for the treatment of acyclovir-resistant mucocutaneous HSV infections in immunocompromised subjects (PRIOH-1) (BASEC)
Wissenschaftlicher Titel
Eine randomisierte, offene, multizentrische, vergleichende Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pritelivir zur Behandlung von Aciclovir-resistenten mukokutanen HSV (Herpes-simplex-Virus)-Infektionen bei immungeschwächten Probanden (PRIOH-1) (ICTRP)
Öffentlicher Titel
Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Pritelivir-Tabletten zur Behandlung von Aciclovir-resistenten mukokutanen HSV (Herpes-simplex-Virus)-Infektionen bei immungeschwächten Probanden (ICTRP)
Untersuchte Krankheit(en)
HSV-Infektion (ICTRP)
Untersuchte Intervention
Arzneimittel: Pritelivir Arzneimittel: Wahl des Prüfarztes (ICTRP)
Studientyp
Interventional (ICTRP)
Studiendesign
Zuteilung: Randomisiert. Interventionsmodell: Parallele Zuweisung. Primärer Zweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offene Studie). (ICTRP)
Ein-/Ausschlusskriterien
Teil C Einschlusskriterien
1. Immungeschwächte Männer und Frauen aller ethnischen Gruppen im Alter von =16 Jahren.
In Kanada, Deutschland, Belgien:
Immungeschwächte (aufgrund von Erkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf HIV-Infektion,
hämatopoetische Zell- oder Solidorgantransplantation und chronische Anwendung von
immunsuppressiven Behandlungen) Männer und Frauen aller ethnischen Gruppen im Alter von >18 Jahren.
2. ACV-R mukokutane HSV-Infektion basierend auf klinischem Versagen oder positivem
genotypischem/phenotypischem ACV-Resistenztest für die aktuelle Läsion. Klinisches Versagen wird
definiert als keine Verbesserung nach oralen oder iv-Dosen für mindestens 7 Tage bei Dosen,
die den von der lokalen Behörde genehmigten hohen oralen Dosen von
Aciclovir, Valaciclovir oder Famciclovir entsprechen oder diese übersteigen.
3. Läsionen, die für eine visuelle Inspektion zugänglich sind, um die Heilung der Läsion zu bewerten,
einschließlich der Visualisierung durch Endoskopie.
4. Bereitschaft zur Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung.
5. Der Proband und/oder deren rechtlich autorisierte Vertretung (Proxy-Zustimmung ist in Deutschland
nicht gestattet) müssen bereit und in der Lage sein, das Einwilligungsformular zu verstehen.
6. Negativer Serum-HCG-Test (beta-humanes Choriongonadotropin) für Frauen im
gebärfähigen Alter beim Screening und ein negativer Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1.
7. Schriftliche informierte Zustimmung. Für Probanden, die aus welchem Grund auch immer
nicht in der Lage sind, eine informierte Zustimmung zu geben, muss die schriftliche Zustimmung
von dem gesetzlichen Vertreter eingeholt werden (Proxy-Zustimmung ist in Deutschland
nicht gestattet).
Teil D und F Einschlusskriterien
Alle Einschlusskriterien wie für Teil C, mit Ausnahme des Einschlusskriteriums 2, das ersetzt wird
durch:
2. ACV-R und Foscarnet-R mukokutane HSV-Infektion basierend auf klinischem Versagen oder
positivem genotypischem/phenotypischem Resistenztest für die aktuelle Läsion oder dokumentierter
Unverträglichkeit gegenüber iv Foscarnet, die eine Beendigung der Foscarnet-Behandlung erfordert oder
die Foscarnet-Behandlung ausschließt.
Probanden können Teil F nur nach Abschluss der Rekrutierung in Teil D betreten.
Teil E Einschluss (Teil E wird in Deutschland nicht durchgeführt)
Alle Einschlusskriterien wie für Teil C, mit Ausnahme des Einschlusskriteriums 2, das ersetzt wird
durch:
2. Wiederkehrende mukokutane HSV-Infektion, die als ACV-S angesehen wird.
Teil C Ausschlusskriterien
1. Bekannte Resistenz/Unverträglichkeit gegenüber Pritelivir oder einem der Hilfsstoffe.
2. Vorherige Behandlung in PRIOH-1.
3. Baseline-Sicherheitslaboranomalien.
4. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf gastrointestinalen Malabsorption, die nach Meinung
des Prüfers das Ausmaß der Absorption von Pritelivir beeinträchtigen könnte.
5. Hämodialyse aus beliebigem Grund und ESRD (eGFR <15 mL/min Stadium 5 CKD)
6. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf signifikante kardiovaskuläre, pulmonale, hepatische,
renale, gastrointestinale, hämatologische, endokrinologische, metabolische, neurologische,
psychiatrische oder andere relevante Erkrankungen.
7. Anomalien in hämatologischen, klinisch-chemischen oder anderen Laborvariablen.
8. Nicht in der Lage, sinnvoll mit dem Prüfer und dem Studienpersonal zu kommunizieren.
9. Jede andere Bedingung, die nach Meinung des Prüfers die erfolgreiche Durchführung dieser klinischen Studie
beeinträchtigen würde.
10. Jede andere wichtige lokale Bedingung.
11. Schwangere und/oder stillende Frauen.
12. Teilnahme an einer klinischen Studie ohne Erhalt anderer Prüfpräparate (z. B.
Follow-up-Phase einer Studie, Beobachtungsstudie) ist erlaubt.
Teil D (vollständig) Ausschlusskriterien
Alle Ausschlusskriterien wie für Teil C, mit Ausnahme des Kriteriums 12, das ersetzt wird durch:
13. Teilnahme an einer klinischen Studie ohne Erhalt anderer Prüfpräparate (z. B.
Follow-up-Phase einer Studie, Beobachtungsstudie) ist erlaubt.
Teil E Ausschlusskriterien (Teil E wird in Deutschland nicht durchgeführt)
Alle Ausschlusskriterien in Teil E sind identisch mit denen in Teil C mit der Ergänzung von:
13. Verwendung von Aciclovir, Valaciclovir oder Famciclovir innerhalb von 3 Tagen vor Beginn von
Pritelivir.
Teil F Ausschlusskriterien Alle Ausschlusskriterien für Teil D plus 13. Teil D offen für
Rekrutierung (ICTRP)
nicht verfügbar
Primäre und sekundäre Endpunkte
Wirksamkeit gemessen an der Heilungsrate (ICTRP)
Wirksamkeit gemessen an der Heilungsrate;Wirksamkeit gemessen an der Zeit bis zur Heilung der Läsion;Wirksamkeit gemessen an der Rückfallrate;Wirksamkeit gemessen an der Rückfallrate;Wirksamkeit gemessen an der Schmerzrate;Wirksamkeit gemessen an der Zeit bis zum Schmerzstillstand an der Läsion;Wirksamkeit gemessen an der durchschnittlichen Schmerzbewertung;Wirksamkeit gemessen an der klinischen Ausscheidungsrate;Wirksamkeit gemessen an der Zeit bis zum Stillstand der Ausscheidung;Wirksamkeit gemessen an der mittleren Log-Zahl der HSV-DNA-Kopien;Wirksamkeit gemessen an der Resistenz gegen das Studienmedikament;Sicherheit gemessen an der Anzahl der Probanden mit chronischer Nierenerkrankung;Sicherheit gemessen an dem Prozentsatz der Probanden mit chronischer Nierenerkrankung;Sicherheit gemessen an dem Prozentsatz der Probanden mit akuter Nierenverletzung;Sicherheit gemessen an dem Prozentsatz der Probanden mit Niereninsuffizienz;Sicherheit gemessen an dem Prozentsatz der Probanden mit Elektrolytstörungen;Sicherheit gemessen an dem Prozentsatz der Probanden mit Krampfanfällen;Sicherheit gemessen an dem Prozentsatz der Probanden mit Anämie;Sicherheit gemessen an unerwünschten Ereignissen;Sicherheit gemessen an der Hämatologie;Sicherheit gemessen an Lymphadenopathie;Sicherheit gemessen an CRP (C-reaktives Protein);Sicherheit gemessen an kutanen unerwünschten Ereignissen;Sicherheit gemessen an (a)PTT (partielle Thromboplastinzeit);Sicherheit gemessen an der Abbruchrate (ICTRP)
Registrierungsdatum
nicht verfügbar
Einschluss des ersten Teilnehmers
nicht verfügbar
Sekundäre Sponsoren
Medpace, Inc. (ICTRP)
Weitere Kontakte
nicht verfügbar
Sekundäre IDs
AIC316-03-II-01 (ICTRP)
Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar
Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03073967 (ICTRP)
Ergebnisse der Studie
Zusammenfassung der Ergebnisse
nicht verfügbar
Link zu den Ergebnissen im Primärregister
nicht verfügbar