Eine Studie des experimentellen Arzneimittels NMS-03305293 in Kombination mit Temozolomid bei erwachsenen Patienten mit einer Art von Hirntumor namens Glioblastom

Italy, Netherlands, Puerto Rico, Switzerland, United States (ICTRP)

ICTRP Studien-ID
NCT04910022 (ICTRP)

Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
A Phase I/II Combination Study of NMS-03305293 and Temozolomide in Adult Patients with Recurrent Glioblastoma (BASEC)

Wissenschaftlicher Titel
Eine Phase I/II Kombinationsstudie von NMS-03305293 und Temozolomid bei erwachsenen Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (ICTRP)

Öffentlicher Titel
Ph I/II Studie von NMS-03305293+TMZ bei erwachsenen Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (ICTRP)

Untersuchte Krankheit(en)
Glioblastom, diffuses Gliom (ICTRP)

Untersuchte Intervention
Medikament: NMS-03305293, Medikament: Temozolomid (ICTRP)

Studientyp
Interventional (ICTRP)

Studiendesign
Zuteilung: N/A. Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung. Primärer Zweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offenes Label). (ICTRP)

Ein-/Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:

- Phase 1

1. Histologisch bestätigte Diagnose eines intrakraniellen diffusen Glioms (d.h. diffuses Astrozytom, Oligodendrogliom oder Glioblastom). Der Sponsor kann entscheiden, die Einschreibung basierend auf dem MGMT-Status, Tumortyp, Tumormessbarkeit oder Einschränkungen hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Rückfall zu beschränken.

2. Patienten mit dem ersten radiografischen Rückfall nach Chemotherapie, einschließlich Temozolomid, solange nicht mehr als 12 Zyklen Temozolomid verabreicht wurden.

3. Patienten können wegen eines Rückfalls operiert worden sein. Wenn operiert:

- Residual- und messbare Erkrankung nach der Operation ist nicht erforderlich, aber die Pathologie muss das Tumorrezidiv bestätigt haben.

- Eine postoperativ durchgeführte MRT sollte innerhalb von 48 Stunden nach der Operation verfügbar sein.

- Die Operation muss mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein und der klinische Status des Patienten darf sich im Vergleich zum Zustand vor der Operation nicht verschlechtert haben.

- Backfill-Kohorten

1. Histologisch bestätigte Diagnose von Glioblastom, IDH-wildtyp gemäß WHO 2021 Klassifikation, einschließlich IDH-wildtyp diffuses und astrozytisches Gliom bei Erwachsenen, wenn es eine mikrovaskuläre Proliferation oder Nekrose oder TERT-Promotermutation oder EGFR-Genamplifikation oder +7/-10 Chromosomenkopienänderungen oder c-IMPACT-NOW 3 Definition einschließlich diffuses astrozytisches Gliom, IDH-wildtyp, mit molekularen Merkmalen von Glioblastom, WHO Grad 4 gibt. Der IDH1-Status muss lokal durch Immunhistochemie (IHC) beurteilt werden. Wenn IHC durchgeführt wird und negativ ist, und der Patient < 55 Jahre alt ist, muss eine Sequenzierung oder ein PCR-basierter validierter Test durchgeführt werden, um andere häufige IDH1- oder IDH2-Mutationen auszuschließen. Der Sponsor kann entscheiden, die Einschreibung basierend auf dem MGMT-Status zu beschränken oder Einschränkungen hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Rückfall anzuwenden.

2. Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben und die Standards für die Resektion erfüllen, falls angezeigt, sowie eine Bestrahlung, falls angezeigt, mit begleitendem Temozolomid plus bis zu 6 Zyklen adjuvantes Temozolomid, das den lokalen Standards für die Behandlung entspricht.

3. Patienten können wegen eines Rückfalls operiert worden sein. Wenn operiert:

- Residual- und messbare Erkrankung nach der Operation ist erforderlich.

- Eine postoperativ durchgeführte MRT sollte innerhalb von 48 Stunden nach der Operation verfügbar sein.

- Die Operation muss mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein und der klinische Status des Patienten darf sich im Vergleich zum Zustand vor der Operation nicht verschlechtert haben.

- Phase 2

1. Histologisch bestätigte Diagnose von Glioblastom, IDH-wildtyp gemäß WHO 2021 Klassifikation, einschließlich IDH-wildtyp diffuses und astrozytisches Gliom bei Erwachsenen, wenn es eine mikrovaskuläre Proliferation oder Nekrose oder TERT-Promotermutation oder EGFR-Genamplifikation oder +7/-10 Chromosomenkopienänderungen oder c-IMPACTNOW 3 Definition einschließlich diffuses astrozytisches Gliom, IDH-wildtyp, mit molekularen Merkmalen von Glioblastom, WHO Grad 4 gibt. Der IDH1-Status muss lokal durch Immunhistochemie (IHC) beurteilt werden. Wenn IHC durchgeführt wird und negativ ist, und der Patient < 55 Jahre alt ist, muss eine Sequenzierung oder ein PCR-basierter validierter Test durchgeführt werden, um andere häufige IDH1- oder IDH2-Mutationen auszuschließen. Der Sponsor kann entscheiden, die Einschreibung basierend auf dem MGMT-Status zu beschränken oder Einschränkungen hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Rückfall anzuwenden.

2. Patienten müssen eine messbare Erkrankung beim ersten radiografischen Rückfall nach der initialen Standardtherapie einschließlich Temozolomid haben, solange nicht mehr als 6 Zyklen adjuvantes Temozolomid verabreicht wurden und vorausgesetzt, dass der Patient die Standardbehandlung mit begleitendem Temozolomid und der Strahlentherapie abgeschlossen hat. Mehrere Operationen sind erlaubt, solange der Patient sich im ersten Rückfall befindet und TMZ als Standardbehandlung verabreicht wurde.

3. Patienten können wegen eines Rückfalls operiert worden sein. Wenn operiert:

- Residual- und messbare Erkrankung nach der Operation ist erforderlich.

- Eine postoperativ durchgeführte MRT sollte innerhalb von 48 Stunden nach der Operation verfügbar sein.

- Die Operation muss mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein und der klinische Status des Patienten darf sich im Vergleich zum Zustand vor der Operation nicht verschlechtert haben.

- Phase 1 (einschließlich Backfill) und Phase 2

4. Für nicht operierte Patienten mit messbarer Erkrankung in Phase I, für Backfill und für alle Patienten in Phase 2 muss die rezidivierende Erkrankung durch mindestens eine bidimensional messbare kontrastverstärkende Läsion mit klar definierten Rändern mit minimalen Durchmessern von 10 mm, sichtbar auf 2 oder mehr axialen Schnitten, die 5 mm auseinander liegen, basierend auf einer MRT-Untersuchung, die innerhalb von zwei Wochen vor der Einschreibung durchgeführt wurde, definiert werden.

5. Patienten, die Steroide einnehmen, sollten eine stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden für 7 Tage vor der Baseline-MRT-Untersuchung haben.

6. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

7. Fähigkeit, Gehirn-MRT-Untersuchungen mit IV-Gadolinium durchzuführen.

8. Keine Hinweise auf symptomatische und akute intratumorale Blutungen in der MRT. Patienten mit MRT, die alte Blutungen oder subakutes Blut nach einem neurochirurgischen Eingriff (Biopsie oder Resektion) zeigen, sind berechtigt.

9. Ausreichendes Gewebe, das die Erkrankung repräsentiert, ist für die zentrale Bewertung des MGMT-Promotormethylierungsstatus (Phase I und II) und der IDH-Statusbewertung (Phase I) verfügbar.

10. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von = 18 Jahren.

11. ECOG-Performance-Status =2.

12. Unterzeichnete und datierte IEC- oder IRB-genehmigte Einwilligungserklärung.

13. Auflösung aller akuten toxischen Effekte (außer Alopezie) einer vorherigen Antikrebsbehandlung gemäß NCI CTCAE (Version 5.0) Grad = 1 oder den Basislaborwerten, wie in Einschlusskriterium Nummer 14 definiert.

14. Basislaborwerte, die die Anforderungen erfüllen, die im Protokoll erklärt werden.

15. Patienten müssen hochwirksame Verhütungsmittel oder wahre Enthaltsamkeit verwenden. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapie und in den folgenden 6 Monaten plus 5x NMS-03305293 Halbwertszeit (3 Tage) nach Beendigung der Studienbehandlung wirksame Verhütungsmittel oder Enthaltsamkeit zu verwenden. Da NMS-03305293 ein potenzieller CYP3A-Verursacher ist, kann die hormonelle Verhütung während der Behandlung mit NMS-03305293 an Wirksamkeit verlieren, weshalb dies berücksichtigt werden sollte. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder müssen zustimmen, während der Therapie und in den folgenden 90 Tagen plus 5x NMS-03305293 Halbwertszeit (3 Tage) nach Beendigung der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmittel oder wahre Enthaltsamkeit zu verwenden.

16. Fähigkeit, Kapseln unzerkaut (ohne Kauen, Zerdrücken oder Öffnen) zu schlucken.

17. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungsplan, Labortests und andere Studienindikationen oder -verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie.

2. Aktuelle Behandlung mit anderen Antikrebsmedikamenten oder -geräten oder Behandlung bei Rückfall mit Carmustine-Wafer-Implantaten und Proteasom-Inhibitoren.

3. Vorherige Behandlung mit PCV (Procarbazin, Lomustin und Vincristin) oder einem seiner Bestandteile, Carmustine-Wafer-Implantaten oder Bevacizumab.

4. Vorherige Behandlung mit PARP-Inhibitoren. (ICTRP)

nicht verfügbar

Primäre und sekundäre Endpunkte
Phase 1: Anzahl der Teilnehmer mit dosislimitierender Toxizität im ersten Zyklus; Phase 2: Objektive Ansprechrate (ICTRP)

Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AE); Maximale Konzentration (Cmax) von NMS-03305293 und möglichen identifizierten Metaboliten (sofern zutreffend) nach einmaligen und mehrfachen Dosen des Medikaments; Zeit bis zur beobachteten Cmax (Tmax) von NMS-03305293 und möglichen identifizierten Metaboliten (sofern zutreffend) nach einmaligen und mehrfachen Dosen des Medikaments; Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bis zur letzten nachweisbaren Plasmakonzentration (AUClast) von NMS-03305293 und möglichen identifizierten Metaboliten (sofern zutreffend) nach einmaliger und wiederholter Dosis des Medikaments.; Terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von NMS-03305293 und möglichen identifizierten Metaboliten (sofern zutreffend) nach einmaligen und mehrfachen Dosen des Medikaments; Fläche unter der Plasmakonzentration vs. Zeitkurve bis unendlich (AUCinf) von NMS-03305293 und möglichen identifizierten Metaboliten (sofern zutreffend) nach mehrfachen Dosen des Medikaments.; Akkumulationsverhältnis (Rac) von NMS-03305293 und möglichen identifizierten Metaboliten (sofern zutreffend) nach mehrfachen Dosen des Medikaments.; Orale Plasmaklärung (CL/F) von NMS-03305293 und möglichen identifizierten Metaboliten (sofern zutreffend) nach mehrfachen Dosen des Medikaments; Offensichtliches Verteilungsvolumen (Vd/F) von NMS-03305293 und möglichen identifizierten Metaboliten (sofern zutreffend) nach mehrfachen Dosen des Medikaments; Phase 1: Renale Clearance von NMS-03305293 und möglichen identifizierten Metaboliten (sofern zutreffend) nach mehrfachen Dosen des Medikaments; Phase 1: Kumulative Menge, die unverändert im Urin (Ae) von NMS-03305293 und möglichen identifizierten Metaboliten (sofern zutreffend) nach mehrfachen Dosen des Medikaments wiedergewonnen wurde; Phase 1: Kumulative Menge, die unverändert im Urin als Bruchteil der verabreichten Dosis (Ae%) von NMS-03305293 und möglichen identifizierten Metaboliten (sofern zutreffend) nach mehrfachen Dosen des Medikaments wiedergewonnen wurde; Phase 1: Objektives Tumoransprechen; Phase 1: Dauer des Ansprechens; Phase 1: Progressionsfreies Überleben; Phase 2: Dauer des Ansprechens (DoR) durch zentrale retrospektive Bewertung der RANO-Kriterien; Phase 2: Progressionsfreies Überleben (PFS); Phase 2: 6-Monats-PFS-Rate; Phase 2: 9- und 12-Monats-Gesamtüberlebensraten; Gesamtüberleben (ICTRP)

Registrierungsdatum
nicht verfügbar

Einschluss des ersten Teilnehmers
nicht verfügbar

Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar

Weitere Kontakte
Domenico Roberti, clinicaltrials@nervianoms.com, +39 0331-581111 (ICTRP)

Sekundäre IDs
2020-003417-35, 2023-508318-41-00, PARPA-293-002 (ICTRP)

Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar

Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04910022 (ICTRP)