SAKK 38/19 Therapieanpassung basierend auf PET/CT und zirkulierender Tumor-DNA bei Patienten mit diffus, grosszelligem B-Zell-Lymphom
Zusammenfassung der Studie
Die Studie untersucht die Behandlung von DLBCL: Gruppe A: Überprüfung der Wirksamkeit und die Sicherheit einer Substanz, die gegen eine spezifische genetische Veränderung eines DLBCL gerichtet ist in Kombination mit der Standardtherapie R-CHOP. Wir wollen in dieser Studie untersuchen, ob die Zugabe des Wirkstoffs Acalabrutinib zur R-CHOP-Behandlung (A-R-CHOP) die Wirksamkeit verbessern kann. Ausserdem prüfen wir die Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit A-R-CHOP. Gruppe C: Überprüfung einer Reduktion von Behandlungszyklen mit R-CHOP bei Studienteilnehmern ohne die spezifische genetische Veränderung mit optimalem bildgebenden und molekularen Ansprechen. Mittels einer Positronen-Emissions-Tomografie in Kombination mit Computertomografie (PET-CT), kann das Ansprechen auf die R-CHOP Therapie untersucht werden. Gleichzeitig mit der PET/CT-Aufnahme werden Proben der zirkulierenden Tumorzellen gemessen. Spricht der Tumor gut auf die durchgeführten 2 Zyklen R-CHOP an, geht dies mit einer Reduktion der Tumormasse einher. Wir gehen davon aus, dass unter diesen Bedingungen die Standardbehandlung von 6 auf 4 Zyklen R-CHOP, gefolgt von 2 Zyklen Rituximab reduziert werden kann. Gruppe D: Überprüfung des klinischen Verlaufs von DLBCL mit optimalem bildgebenden Ansprechen aber ungenügendem molekularen Ansprechen oder umgekehrt einem ungenügenden bildgebenden Ansprechen aber optimalem molekularen Ansprechen. Spricht der Tumor auf die durchgeführten 2 Zyklen R-CHOP nicht oder ungenügend an, geht dies mit einer geringen oder keiner Reduktion der Tumormasse einher. Unter diesen Voraussetzungen darf die Standardzykluszahl nicht reduziert werden. Gruppe B: Überprüfung der Wirksamkeit dieser Substanz in Kombination mit der Standardtherapie bei DLBCL, die ungenügend auf R-CHOP ansprechen. Fehlt sowohl eine Reduktion der Signale in der PET/CT-Untersuchung als auch eine Reduktion der zirkulierenden Anzahl an Tumorzellen, werden die weiteren R-CHOP-Zyklen durch Acalabrutinib ergänzt.
(BASEC)
Untersuchte Intervention
• Die Behandlung beginnt innerhalb der ersten sieben Tage nach Einschluss in die Studie.
• Während der Studie werden die Medikamente in sogenannten Zyklen verabreicht; ein Zyklus umfasst 21 Tage.
• Vor Einschluss in die Studie wird bei allen Teilnehmern ein PET-CT durchgeführt, um die Grösse und Ausbreitung des Tumors festzustellen.
• Vor Einschluss in die Studie wird bei allen Teilnehmern untersucht, wie viele genetische Informationen der Krebszellen im Blut (zirkulierende Tumor-DNA, ctDNA) vorhanden sind.
• Bei allen Studienteilnehmern wird das Blut dahingehend untersucht, ob in den Tumorzellen eine der beiden Genmutationen MYD88 L265P und/oder CD79A/B vorliegt.
• Studienteilnehmer mit einer oder beiden Mutationen werden zur Studiengruppe A eingeteilt.
• Studienteilnehmer ohne diese Mutationen erhalten als erstes 2 Zyklen R-CHOP. Danach wird ein weiteres PET-CT durchgeführt und das Blut wird nochmals auf ctDNA untersucht. Aufgrund dieser Untersuchungsergebnisse werden die Studienteilnehmer zur Studiengruppe B, Studiengruppe C und Studiengruppe D eingeteilt.
• Für ctDNA Untersuchungen braucht es keinen zusätzlichen Einstich. Es wird ca. 20 ml Blut für diese Untersuchungen entnommen.
Behandlung in den Studiengruppen A, B, C und D
• Studiengruppe A: Diese Studienteilnehmer erhalten 2 Zyklen A-R-CHOP. Danach wird erneut ein PET-CT durchgeführt und das Blut erneut auf ctDNA untersucht.
- Zeigt sich in PET2, dass die Krankheit fortschreitet, wird die Studienteilnahme abgebrochen. Diese Studienteilnehmer erhalten eine andere Behandlung ausserhalb der Studie. Der behandelnde Arzt wird diese Studienteilnehmer über die Therapiemöglichkeiten informieren.
- Alle anderen Studienteilnehmer der Studiengruppe A erhalten weitere 4 Zyklen A- R-CHOP. Nach Abschluss der insgesamt 6 Zyklen A-R-CHOP finden eine weitere PET-CT- und Blutuntersuchung statt. Zeigt sich anhand dieser Untersuchungen, dass die Krankheit fortschreitet, werden diese Studienteilnehmer weiter mit einer anderen Therapie ausserhalb der Studie behandelt.
• Zur Studiengruppe B gehören Studienteilnehmende, bei denen sich im PET2 Reste der Tumorkrankheit gezeigt haben und bei denen sich im Blut noch relativ viel ctDNA befindet. Das heisst, dass der Tumor nicht gut auf die ersten 2 Zyklen R-CHOP angesprochen hat. Diese Studienteilnehmer erhalten nun 2 Zyklen A-R-CHOP. Danach werden erneut ein PET-CT und eine Blutuntersuchung (ctDNA3) durchgeführt.
- Hat das Lymphom gemäss PET3 oder ctDNA3 gut auf A-R-CHOP angesprochen, erhalten die Studienteilnehmer 2 weitere Zyklen A-R-CHOP und danach 2 Zyklen mit Acalabrutinib. Im Anschluss daran folgt eine weitere PET-CT und eine Blutuntersuchung.
- Hat das Lymphom gemäss PET3 oder ctDNA3 nicht gut auf die Behandlung angesprochen, wird die Studientherapie beendet und die Studienteilnehmer erhalten eine andere Behandlung. Der behandelnde Arzt wird diese Studienteilnehmer über die Therapiemöglichkeiten informieren.
• Zur Studiengruppe C gehören Studienteilnehmende, bei denen sich im PET2 und in der ctDNA2-Untersuchung gezeigt hat, dass das Lymphom gut auf die ersten beiden Zyklen R-CHOP angesprochen hat. Diese Studienteilnehmer erhalten 2 weitere Zyklen R-CHOP und danach 2 Zyklen mit Rituximab alleine. Danach erfolgt ein weiteres PET-CT und eine Blutuntersuchung.
• Zur Studiengruppe D gehören Studienteilnehmende, bei denen sich nur in einer der beiden Untersuchungsverfahren (PET2 oder ctDNA2) gezeigt hat, dass der Tumor gut auf die Behandlung anspricht. Diese Studienteilnehmer erhalten 4 weitere Zyklen R-CHOP. Danach erfolgt wiederum ein PET-CT (PET3) und eine Blutuntersuchung.
R-CHOP-Therapie
Die R-CHOP-Therapie wird in Zyklen verabreicht, ein Zyklus dauert drei Wochen (21 Tage). Die Medikamente Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Vincristin werden am Tag 1 eines Zyklus als intravenöse Infusion gegeben (Verabreichung mit einer Nadel in eine Vene oder in ein implantiertes Katheter System)). Vor der Infusion erhalten die Studienteilnehmer eine Vorbehandlung, welche die Nebenwirkungen der R-CHOP-Therapie lindern, wie z.B. Medikamente gegen Übelkeit und Erbrechen sowie gegen allergische Reaktionen. Das Medikament Prednison wird an den ersten fünf Tagen eines Zyklus als Tablette eingenommen.
A-R-CHOP-Therapie
Zusätzlich zu R-CHOP-Therapie erhalten Sie das Medikament Acalabrutinib. Dies wird als Kapsel an allen Tagen, zweimal täglich mit Wasser eingenommen.
Therapie mit Acalabrutinib allein
Studienteilnehmer der Gruppe B erhalten während 2 Therapie-Zyklen (insgesamt 42 Tage) Acalabrutinib alleine. Das Medikament wird an allen diesen Tagen zweimal täglich mit Wasser eingenommen.
Therapie mit Rituximab allein
Studienteilnehmer der Gruppe C erhalten während 2 Therapie-Zyklen Rituximab alleine. Das Medikament wird jeweils am ersten Tag eines Zyklus intravenös verabreicht.
(BASEC)
Untersuchte Krankheit(en)
Diffus, grosszelliges B-Zell Lymphom (DLBCL)
(BASEC)
An der Studie können Personen teilnehmen, bei denen die bestätigte Diagnose eines DLBCL vorliegt und die noch keine Behandlung für diese Diagnose erhalten haben. Die Krankheit muss im Blut und mit bildgebenden Verfahren nachweisbar sein. Die Teilnehmenden müssen über 18 Jahre alt und in einem relativ guten Allgemeinzustand sein. (BASEC)
Ausschlusskriterien
- Studienteilnehmer mit einem DLBCL bei denen die Krankheit das Gehirn oder das Rückenmark befallen hat. - eine spezielle Form eines DLBCL vorliegt (zum Beispiel das primär mediastinale oder intravaskuläre DLBCL). - Nicht möglich ist die Teilnahme auch für Personen mit schwerer, unkontrollierter Herzkrankheit, unkontrollierter systemischer Infektionskrankheit. (BASEC)
Studienstandort
Aarau, Bellinzona, Bern, Chur, Freiburg, Genf, Lausanne, Lugano, Luzern, Neuenburg, St Gallen, Winterthur, Zürich, Andere
(BASEC)
Olten, Wil, Uznach, Grabs, La Chaux-de-Fonds, Baden, Brugg
(BASEC)
Sponsor
Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK)
(BASEC)
Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie
Kontaktperson Schweiz
SAKK, Dr. Jana Musilova
+41 31 389 91 91
trials@cluttersakk.chSwiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK)
(BASEC)
Allgemeine Auskünfte
IOSI, Ospedale San Giovanni Bellinzona
(ICTRP)
Wissenschaftliche Auskünfte
IOSI, Ospedale San Giovanni Bellinzona
(ICTRP)
Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)
Ethikkommission Tessin
(BASEC)
Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission
11.05.2021
(BASEC)
ICTRP Studien-ID
NCT04604067 (ICTRP)
Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
Assessing a ctDNA and PET-oriented therapy in patients with DLBCL. A multicenter, open-label, phase II trial (BASEC)
Wissenschaftlicher Titel
Bewertung einer zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) und einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-orientierten Therapie bei Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL): Eine multizentrische, offene Phase-II-Studie. (ICTRP)
Öffentlicher Titel
Bewertung einer ctDNA- und PET-orientierten Therapie bei Patienten mit DLBCL: Eine multizentrische, offene Phase-II-Studie. (ICTRP)
Untersuchte Krankheit(en)
Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (ICTRP)
Untersuchte Intervention
Medikament: Acalabrutinib (ICTRP)
Studientyp
Interventional (ICTRP)
Studiendesign
Zuteilung: N/A. Interventionsmodell: Einzelgruppen-Zuweisung. Hauptzweck: Behandlung. Maskierung: Keine (Offenes Label). (ICTRP)
Ein-/Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:
- Schriftliche informierte Einwilligung gemäß ICH GCP E6(R2) Vorschriften vor der Registrierung
und vor allen studienspezifischen Verfahren.
- Histologisch bestätigtes, behandlungsnaives DLBCL, NOS, das alle folgenden Kriterien erfüllt:
- Patient ist für 6 Zyklen R-CHOP geeignet
- Ann Arbor Stadium I-IV
- Metabolisch aktive messbare Erkrankung durch 18FDG PET-CT
- Keine vorherige Behandlung mit systemischer Chemotherapie oder Strahlentherapie (eine Vorbehandlungsphase
mit Steroiden für bis zu insgesamt 10 Tage ist erlaubt; Baseline PET/CT,
Flüssigkeitsbiopsie und Knochenmarkbiopsie und -aspirat müssen entweder vor oder
innerhalb von maximal 5 Tagen nach Beginn der Steroidvorbehandlungsphase gesammelt werden. Wenn ein Patient
Steroide erhält, müssen die Glukosespiegel am Tag der PET/CT
vor der Untersuchung überprüft und normal sein.
- Mindestens 1 messbarer Ort der Erkrankung gemäß den überarbeiteten Antwortkriterien für
maligne Lymphome. Der Ort der Erkrankung muss größer als 1,5 cm in der langen Achse
sein, unabhängig von der Messung der kurzen Achse, oder größer als 1,0 cm in der kurzen Achse
unabhängig von der Messung der langen Achse und klar in 2 senkrechten
Dimensionen messbar sein.
- Quantifizierbare und qualifizierbare zirkulierende Tumor-DNA
- Patienten mit einer vorherigen Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurden, sind geeignet, wenn
alle Behandlungen dieser Malignität mindestens 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurden
und der Patient bei der Registrierung keine Krankheitszeichen aufweist. Weniger als 2 Jahre ist
akzeptabel für Malignitäten mit geringem Risiko für ein Wiederauftreten und/oder ohne späte Rückfälle.
- Alter = 18 Jahre
- EGOG-Performance-Status 0-2 (oder 3, wenn aufgrund der Erkrankung)
- Ausreichende Knochenmarkfunktion: Neutrophilenzahl = 1,0 x 10^9/L, Thrombozytenzahl = 75 x
10^9/L (es sei denn, dies ist aufgrund einer Knochenmarkbeteiligung: in diesem Fall liegt die erlaubte Grenze bei =
50 x 10^9/L) mit erlaubter Prämedikation oder unterstützender Medikation.
- Ausreichende Leberfunktion: Gesamtbilirubin = 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit
Gilbert-Syndrom = 3,0 x ULN), AST, ALT = 2,5 x ULN oder = 5 x ULN unter der
Annahme, dass abnormale Werte auf eine Leberbeteiligung durch Lymphom zurückzuführen sind.
- Ausreichende Nierenfunktion: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) = 30
mL/min/1,73 m² (gemäß CKD-EPI-Formel)
- Ausreichende Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) = 50%, wie
durch Echokardiographie (ECHO) bestimmt.
- Ausreichende Gerinnungsfunktion: INR = 1,5 x ULN (die ULN für INR ist definiert mit dem
Wert 1,2 für alle Standorte, falls keine ULN in den Labor
Zertifikaten/Blättern dokumentiert ist), aPTT = 1,5 x ULN.
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine hochwirksame Verhütung anwenden, sind nicht
schwanger oder stillend und erklären sich bereit, während der Studienbehandlung und
bis 12 Monate nach der letzten Dosis des Prüfmedikaments nicht schwanger zu werden. Ein negativer Schwangerschaftstest
vor der Aufnahme in die Studie ist für alle Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich. (www.swissmedicinfo.ch).
- Männer erklären sich bereit, während der Studienbehandlung und bis
12 Monate nach der letzten Dosis des Prüfmedikaments kein Sperma zu spenden oder ein Kind zu zeugen.
- Patient ist in der Lage und bereit, das Prüfmedikament als ganze Kapsel oder Tablette zu schlucken.
- Patient ist bereit, an translationalen Forschungsprojekten teilzunehmen.
Ausschlusskriterien:
- CNS-Lymphom-Beteiligung
- Stadium I, das vollständig chirurgisch entfernt wurde (nicht messbar)
- Bestimmte diagnostische Kategorien von großzelligem B-Zell-Lymphom wie hochgradiges B-Zell-Lymphom,
primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom, primäres zentrales Nervensystem
Lymphom, T-Zell/histiocytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom, intravasales großzellige B-Zell-Lymphome,
plasmablastiche Lymphome, lymphomatoide Granulomatose, primäres Effusionslymphom oder transformiertes Lymphom usw.
- Gleichzeitige Behandlung mit einem anderen experimentellen Medikament.
- Schwere oder unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankung (kongestive Herzinsuffizienz NYHA III oder
IV, instabile Angina pectoris, Geschichte eines Myokardinfarkts innerhalb der letzten sechs
Monate, schwere Arrhythmien, die eine medikamentöse Behandlung erfordern (mit Ausnahme von asymptomatischer oder
gut kontrollierter Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie),
signifikante QT-Verlängerung, unkontrollierte Hypertonie.
- Unkontrollierte systemische Infektion.
- Vorgeschichte oder laufende bestätigte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).
- Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor
der Registrierung.
- Vorgeschichte einer Blutungsneigung (z.B. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit).
- Größere Operationen in den 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn ein Proband eine
größere Operation hatte, muss er sich ausreichend von jeglicher Toxizität und/oder
Komplikationen der Intervention erholt haben, bevor die erste Dosis des Studienmedikaments verabreicht wird.
- Malabsorptionssyndrom, Erkrankungen, die die gastrointestinalen Funktionen erheblich beeinträchtigen,
Resektion des Magens oder des Dünndarms, Magenbypass, symptomatische entzündliche
Darmerkrankung oder partielle oder vollständige Darmobstruktion oder Magenrestriktionen und
bariatrische Chirurgie, wie z.B. Magenbypass.
- Vorgeschichte oder Vorliegen einer klinisch relevanten zentralen Nervensystem (ZNS)-Pathologie wie
Epilepsie, Anfälle, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz,
Parkinson-Krankheit, zerebelläre Erkrankung, organisches Hirnsyndrom, Psychose.
- Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder aktiven chronischen Hepatitis C oder
Hepatitis B-Virus-Infektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, die eine
intravenöse (iv) antimikrobielle Behandlung erfordert. Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments mit einem Bluttest auf HIV gemäß den lokalen
Vorschriften gescreent werden. Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments mit dem routinemäßigen Hepatitis-Virus-Laborpanel gescreent werden. Patienten,
die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) getestet wurden, sind geeignet, wenn sie negativ auf HBV-DNA sind; diese Patienten sollten
eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten und alle 4 Monate auf HBV-DNA getestet werden.
Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper getestet wurden, sind geeignet, wenn sie negativ auf
HCV-RNA sind.
- Aktives, unkontrolliertes Autoimmunphänomen (autoimmunhämolytische Anämie oder immunologische
Thrombozytopenie), das eine Steroidtherapie mit > 20 mg täglich Prednison oder
äquivalent erfordert.
- Erfordert oder erhält Antikoagulation mit Warfarin oder äquivalenten Antagonisten (z.B.
Phenprocoumon), 'dual' Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT), wie Aspirin und Clopidogrel.
Die Verwendung von therapeutischem niedermolekularem Heparin, direkten oralen Antikoagulanzien
oder niedrig dosierten Thrombozytenaggregationshemmern ist jedoch erlaubt.
- Gleichzeitige Behandlung mit Acalabrutinib-Kapseln oder -Tabletten mit starken CYP3A
Induktoren oder starken CYP3A-Inhibitoren. Die Verwendung von starken CYP3A-Inhibitoren innerhalb von 1
Woche oder starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis von Acalabrutinib ist
verboten.
- Co-Administration von Acalabrutinib-Kapseln mit Protonenpumpenhemmern (PPIs).
- Alle begleitenden Medikamente, die gemäß den genehmigten Produktinformationen in Verbindung mit den Prüfmedikamenten kontraindiziert sind.
- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Prüfmedikament(en) oder gegen einen der Bestandteile. (ICTRP)
nicht verfügbar
Primäre und sekundäre Endpunkte
Kohorten A, C und D: progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß den Lugano-Kriterien; Kohorte B: vollständige Remissionsrate (CR) am Ende der Therapie gemäß den Lugano-Kriterien. (ICTRP)
Nebenwirkungen (AEs); Gesamtüberleben (OS); progressionsfreies Überleben in Kohorte B; vollständige Remissionsrate in den Kohorten A, C und D; Gesamtansprechrate (ORR); Dauer des Ansprechens (DoR). (ICTRP)
Registrierungsdatum
22.10.2020 (ICTRP)
Einschluss des ersten Teilnehmers
nicht verfügbar
Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar
Weitere Kontakte
Anastasios Stathis, Prof, IOSI, Ospedale San Giovanni Bellinzona (ICTRP)
Sekundäre IDs
2020-003876-42, SAKK 38/19 (ICTRP)
Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar
Weitere Informationen zur Studie
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04604067 (ICTRP)
Ergebnisse der Studie
Zusammenfassung der Ergebnisse
nicht verfügbar
Link zu den Ergebnissen im Primärregister
nicht verfügbar