Internationale, randomisierte klinische Studie für Patienten mit rezidiviertem oder nicht auf die Standardbehandlung ansprechendem Ewing-Sarkom

Australia, Belgium, Czech Republic, Denmark, England, Finland, France, Germany, Hungary, Italy, Netherlands, New Zealand, Northern Ireland, Norway, Poland, Scotland, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom, Wales (ICTRP)

ICTRP Studien-ID
ISRCTN36453794 (ICTRP)

Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
International randomised controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing Sarcoma (BASEC)

Wissenschaftlicher Titel
rEECur: eine internationale randomisierte kontrollierte Studie zur Chemotherapie bei der Behandlung von rezidivierenden und primär refraktären Ewing-Sarkomen (ICTRP)

Öffentlicher Titel
Chemotherapie zur Behandlung von rezidivierenden und primär refraktären Ewing-Sarkomen (ICTRP)

Untersuchte Krankheit(en)
Pädiatrie, rezidivierende/refraktäre Ewing-Sarkome
Krebs (ICTRP)

Untersuchte Intervention
Aktuelle Intervention ab dem 01.10.2025:
Bei Studieneintritt werden die Patienten randomisiert einer der verfügbaren Chemotherapie-Regime zugewiesen:
1. Hochdosis Ifosfamid (IFOS): 4 Zyklen von 21 Tagen, zusätzliche Zyklen nach Ermessen des Arztes.
2. Hochdosis Ifosfamid und Lenvatinib (IFOS-L): 4 Zyklen von 21 Tagen, zusätzliche IFOS-Zyklen nach Ermessen des Arztes. Lenvatinib-Kapseln werden täglich kontinuierlich über die gesamte Dauer und bis zu 2 Jahre insgesamt eingenommen.

Lokale Maßnahmen zur Krankheitskontrolle werden nach Möglichkeit empfohlen. Diese sollten jedoch, wenn möglich, bis zum Abschluss der im Protokoll definierten Behandlung (4 Zyklen IFOS) oder bis zum Abschluss von 4 IFOS-Zyklen für Patienten, die IFOS-L erhalten, hinausgezögert werden.

Die Stammzellernte kann bei Patienten durchgeführt werden, für die eine Hochdosistherapie geplant ist. Wenn jedoch ein alternatives Chemotherapie-Regime zur Mobilisation von Stammzellen geplant ist, sollte dies, wenn möglich, bis zum Abschluss der im Protokoll definierten Behandlung (d.h. nach Abschluss von IFOS-L oder 6 Zyklen CE oder 4 Zyklen IFOS) hinausgezögert werden oder mindestens bis nach der Reaktionseinschätzung nach Zyklus 4. Patienten, die weiterhin Lenvatinib erhalten (siehe Abschnitt 7.2.3.5), sollten keine Chemotherapie außer Ifosfamid in der im Protokoll definierten Dosis erhalten. Wenn diese geplant sind, muss Lenvatinib vor der Behandlung dauerhaft abgesetzt werden.

Eine myeloablative Therapie kann nach Ermessen des behandelnden Arztes nach 6 Zyklen CE oder nach 4 Zyklen IFOS gegeben werden. Eine Hochdosistherapie darf nicht gleichzeitig mit Lenvatinib gegeben werden. Wenn eine Hochdosistherapie geplant ist, muss Lenvatinib vorher dauerhaft abgesetzt werden.





Vorherige Intervention:
Bei Studieneintritt werden die Patienten einer von vier Chemotherapie-Regimen randomisiert:
1. Topotecan und Cyclophosphamid (TC): 6 Zyklen. Zusätzliche Zyklen können (ICTRP)

Studientyp
Interventional (ICTRP)

Studiendesign
Multi-Arm, Multi-Stage (MAMS), randomisierte Phase II/III, offene multizentrische internationale Studie (Behandlung) (ICTRP)

Ein-/Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien: Aktuelle Einschlusskriterien für Teilnehmer (seit dem 03. Mai 2023) ab dem 01.10.2025:
1. Histologisch bestätigtes Ewing- oder Ewing-ähnliches Sarkom des Knochens oder der Weichteile. Histologische Bestätigung entweder bei der Erstdiagnose oder bei Krankheitsprogression.
2. Radiologische Hinweise auf Krankheitsprogression während oder nach Abschluss der ersten oder einer nachfolgenden Behandlungsreihe.
3. Alter = 2 Jahre*.
4. Berechtigt zur Randomisierung zwischen mindestens zwei offenen Studienarmen.
5. Ausreichende Nierenfunktion ist definiert als GFR =60 ml/min/1,73m2. Wenn die GFR berechnet wird und <90 ml/min/1,73m2 beträgt, sollte eine isotopische GFR durchgeführt werden, um eine ausreichende Nierenfunktion zu bestätigen.
6. Patient wird als medizinisch fit eingeschätzt, um die Studienbehandlung zu erhalten.
7. Geplantes Randomisierungsdatum innerhalb von 4 Wochen nach der Basisbildgebung.
8. Dokumentierter negativer Schwangerschaftstest für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter.
9. Patient erklärt sich bereit, während der Therapie und für 12 Monate nach der letzten Studienbehandlung, sofern zutreffend, wirksame Verhütungsmittel zu verwenden.
10. Schriftliche informierte Zustimmung des Patienten und/oder Elternteils/rechtlichen Vertreters.
* Studienstandorte in Österreich rekrutieren nur Patienten im Alter von =2 Jahren<30 Jahren aufgrund der bedingten Genehmigung, die von ihrem Ethikkomitee erteilt wurde.

Zusätzliche Kriterien für den CE-Arm (Dieser Behandlungsarm wurde seit dem 15. August 2024 für die Rekrutierung geschlossen. Daher gilt dieses Kriterium nicht mehr):
Carboplatin ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiv blutenden Tumoren. Daher sind Patienten mit aktiv blutenden Tumoren nicht für die CE-Randomisierung berechtigt.

Zusätzliche Kriterien für den IFOS-L-Arm:
1. Ausreichende Leberfunktion: Bilirubin <3 x ULN und ALT oder AST < 5 x ULN
2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion =50% zu Beginn, bestimmt durch Echokardiographie.
2. Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als: a. BP <95. Perzentil für Geschlecht, Alter und Größe. Probanden >18 Jahre sollten einen BP =150/90 mm Hg beim Screening haben.
3. Urin-Dipstick <2+ für Proteinurie. Wenn =2+ Proteinurie auf dem Dipstick, muss ein Spot-Urin-Protein: Kreatinin-Verhältnis-Test < CTCAE-Grad 2 Proteinurie sein.


Vorherige Einschlusskriterien für Teilnehmer ab dem 14.12.2018:
1. Histologisch bestätigtes ES.
2. Krankheitsprogression (während oder nach Abschluss der Erstlinienbehandlung) oder jedes nachfolgende Rezidiv ODER refraktäre Erkrankung, definiert durch Progression während der Erstlinienbehandlung oder innerhalb von 12 Wochen nach deren Abschluss. Die Krankheitsprogression wird anhand der RECIST-Kriterien bewertet. Das Auftreten neuer Knochenschäden im Knochenscan erfordert eine Bestätigung durch bildgebende Verfahren.
3. Weichteilkrankheitskomponente, die durch bildgebende Verfahren (RECIST) bewertet werden kann. Patienten mit Knochenerkrankungen ohne messbare Weichteilkomponente oder nur mit Knochenmarkserkrankungen sind für die Studie berechtigt, tragen jedoch nicht zur primären Ergebnismaßnahme der Phase II bei.
4. Alter =4 Jahre und <50 Jahre.
5. Patient wird als medizinisch fit eingeschätzt, um zytotoxische Chemotherapie zu erhalten.
6. Dokumentierter negativer Schwangerschaftstest für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter.
7. Patient erklärt sich bereit, während der Therapie und für 12 Monate nach der letzten Studienbehandlung, sofern zutreffend, wirksame Verhütungsmittel zu verwenden.
8. Schriftliche informierte Zustimmung des Patienten und/oder Elternteils/rechtlichen Vertreters.

Vorherige Einschlusskriterien für Teilnehmer:
1. Histologisch bestätigtes Ewing-Sarkom
2. Krankheitsrezidiv nach Abschluss der Erstlinienbehandlung
3. Refraktäre Erkrankung, definiert durch Progression während der Erstlinienbehandlung oder innerhalb von 12 Wochen nach deren Abschluss
4. Weichteil (ICTRP)

Ausschlusskriterien: Aktuelle Ausschlusskriterien für Teilnehmer (seit dem 03. Mai 2023) ab dem 01.10.2025:
1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1,0 x 10^9/L oder Thrombozyten <75 x 10^9/L.
2. Zytotoxische Chemotherapie oder andere Prüfmedikamente (IMP) innerhalb der letzten zwei Wochen.
3. Myeloablative Therapie innerhalb der letzten acht Wochen.
4. Strahlentherapie an der Zielläsion innerhalb der letzten sechs Wochen.
5. Schwangere oder stillende Frauen.
6. Vorbestehende Erkrankung, die eine Dosisanpassung während Zyklus 1 erforderlich machen würde, wie in Abschnitt 7 beschrieben.
7. Jegliche zentrale Neurotoxizität mit vorheriger Ifosfamidbehandlung
8. Klinische Hinweise auf nephrotisches Syndrom
9. Follow-up ist aufgrund sozialer, geografischer oder psychologischer Gründe nicht möglich.
10. Vorherige Randomisierung in die rEECur-Studie
11. Patienten mit einer Kontraindikation oder Überempfindlichkeit gegen ein IMP dürfen nicht randomisiert werden, um einen Arm zu erhalten, der das kontraindizierte IMP enthält.
12. Patienten, die zuvor eines der Studienregime außerhalb der Studie erhalten haben, dürfen nicht randomisiert werden, um dieses Regime erneut zu erhalten. Patienten, die Ifosfamid während der Erstlinienbehandlung erhalten haben, können den IFOS- oder IFOS-L-Arm erhalten. Es gibt keine Anforderung für einen Mindestzeitraum zwischen dem Erhalt von Ifosfamid der Erstlinie und dem Eintritt in rEECur.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für den IFOS-L-Arm:
1. Klinisch signifikante ECG-Abnormalität, einschließlich eines stark verlängerten QT- oder QTc-Intervalls (z.B. eine wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls >480 msec).
2. Vorgeschichte eines Aneurysmas
3. Arterielle Thromboembolie in den letzten 6 Monaten
4. Gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel.
5. Gastrointestinale Blutungen oder aktive Hämoptyse innerhalb der letzten 3 Wochen
6. Größere Operation innerhalb der letzten 3 Wochen
7. Vorherige Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren
8. Radiografische Hinweise auf intratumorale Kavitation, Umhüllung oder Invasion eines großen Blutgefäßes oder Nähe zu großen Blutgefäßen mit dem potenziellen Risiko schwerer Blutungen im Zusammenhang mit Tumorschrumpfung/Nekrose nach Lenvatinib-Therapie.


Vorherige Ausschlusskriterien für Teilnehmer ab dem 14.12.2018:
1. Knochenmarkinfiltration, die zu einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) <1,0 x 10^9/L oder Thrombozyten <75 x 10^9/L führt.
2. Zytotoxische Chemotherapie oder andere Prüfmedikamente (IMP) innerhalb der letzten zwei Wochen.
3. Myeloablative Therapie innerhalb der letzten acht Wochen.
4. Strahlentherapie an der Zielläsion innerhalb der letzten sechs Wochen.
5. Schwangere oder stillende Frauen.
6. Follow-up ist aufgrund sozialer, geografischer oder psychologischer Gründe nicht möglich.
7. Vorherige Randomisierung in die rEECur-Studie

Zusätzliche Kriterien für spezifische Arme:
1. Patienten mit einer Kontraindikation gegen ein IMP können in die Studie aufgenommen werden, dürfen jedoch nicht randomisiert werden, um einen Arm zu erhalten, der ein kontraindiziertes IMP enthält. Sie sind für den Studieneintritt berechtigt, solange sie zwischen mindestens zwei Studienarmen randomisiert werden können.
2. Patienten, die aufgrund lokaler oder nationaler Finanzierungsregelungen eines oder mehrerer IMPs nicht erhalten können, sind für den Studieneintritt berechtigt, solange sie zwischen mindestens zwei Studienarmen randomisiert werden können.
3. Patienten und Prüfer können die Randomisierung zu einem oder mehreren Studienregimen ablehnen, sind jedoch für den Studieneintritt berechtigt, solange sie zwischen mindestens zwei Studienarmen randomisiert werden können.
4. Patienten, die zuvor eines der Studienregime außerhalb der Studie erhalten haben, dürfen nicht randomisiert werden, um dieses Chemotherapie-Regime erneut zu erhalten. Patienten, die während der Erstlinienbehandlung Cyclophosphamid erhalten haben, können

Primäre und sekundäre Endpunkte
Aktuelle primäre Ergebnismaßnahme ab dem 01.10.2025:
Ereignisfreies Überleben (EFS)




Vorherige primäre Ergebnismaßnahme:
Phase II: Die objektive Ansprechrate (ORR) wird durch bildgebende Verfahren gemäß den RECIST-Kriterien gemessen
Phase III: Das progressionsfreie Überleben (PFS) wird definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Ereignis (Progression, Rezidiv nach Ansprechen oder Tod ohne Progression oder Rezidiv). Eine zweite Malignität wird nicht als Ereignis für das progressionsfreie Überleben klassifiziert. Für diejenigen Patienten, die während der Studie keine Ereignisse erleben, werden die progressionsfreien Überlebenszeiten zum Datum ihrer letzten verfügbaren Studienbewertung zensiert. (ICTRP)

Aktuelle sekundäre Ergebnismaßnahme ab dem 01.10.2025:
1. Objektive bildgebende Ansprechrate (OR) gemäß den RECIST 1.1-Kriterien nach 2 und 4 Zyklen IFOS und IFOS-L sowie am Ende der Studienbehandlung für alle Arme
2. Progressionsfreies Überleben (PFS)
3. Gesamtüberlebenszeit (OS)
4. Toxizität, definiert durch die Gemeinsamen Terminologie-Kriterien für Nebenwirkungen (CTCAE) v4.0
5. PET-CT-Ansprechen nach 4 Zyklen (diese Substudie ist jetzt geschlossen und wird analysiert)
6. Lebensqualität (QoL)
7. Tage im Krankenhaus





Vorherige sekundäre Ergebnismaßnahme:
1. Gesamtüberleben (OS) wird definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod, unabhängig von der Ursache. Überlebende Patienten werden zum Datum ihres letzten Follow-ups zensiert. OS wird nur für die erste Randomisierung für jeden Patienten analysiert (Wieder-Randomisierungen werden nicht berücksichtigt). Die Analysemethoden werden wie bei PFS sein.
2. Nebenwirkungen und Toxizität: Sicherheitsdaten werden für alle behandelten Patienten nach Arm zusammengefasst, unter Verwendung geeigneter Tabellen und beschreibender Statistiken. Explorative Standardstatistische Tests werden durchgeführt, um die Arme zu vergleichen.
3. Lebensqualität (QoL) wird zu den folgenden Zeitpunkten bewertet: Basislinie, nach Chemotherapie-Zyklus 2, nach Chemotherapie-Zyklus 4 unter Verwendung von =18 Jahren: EORTC QLQ-C30, <18 Jahren: PedsQL® Generic Core Scales und Multidimensional Fatigue Score
4. Tage im Krankenhaus während der Studienbehandlung oder aufgrund der Studienbehandlung. Die Anzahl (Bereich) und der Anteil (mit Konfidenzintervallen) der Tage im Krankenhaus werden für jeden Arm und insgesamt dargestellt. Explorative Standardstatistische Tests werden durchgeführt, um die Arme zu vergleichen. (ICTRP)

Registrierungsdatum
14.02.2014 (ICTRP)

Einschluss des ersten Teilnehmers
01.12.2014 (ICTRP)

Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar

Weitere Kontakte
nicht verfügbar

Sekundäre IDs
2024-516078-31, 2014-000259-99, vn 8.0 vd 11-Apr-2024 (ICTRP)

Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
NeinEs wird nicht erwartet, dass sie verfügbar gemacht werden. Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze werden voraussichtlich nicht verfügbar gemacht, da die Mehrheit der Länder, in denen die Studie offen ist, dies auf regulatorischer Ebene nicht erlaubt. (ICTRP)

Weitere Informationen zur Studie
https://www.isrctn.com/ISRCTN36453794 (ICTRP)