Uno studio di fase I/II su Inotuzumab-Ozogamicin (InO) come monoterapia e in combinazione con chemioterapia in bambini e adolescenti con leucemia acuta linfoblastica (LAL) CD22-positiva recidivante o resistente al trattamento.

ICTRP Studien-ID
EUCTR2016-000227-71 (ICTRP)

Offizieller Titel (Genehmigt von der Ethikkommission)
A phase I/II study of Inotuzumab Ozogamicin (InO) as a single agent and in combination with chemotherapy for pediatric CD22-positive relapsed/refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. Study ITCC-059 (BASEC)

Wissenschaftlicher Titel
Uno studio di fase I/II su Inotuzumab Ozogamicin come agente singolo e in combinazione con chemioterapia per leucemia linfoblastica acuta pediatrica CD22-positiva in recidiva/refrattaria - ITCC-059 (ICTRP)

Öffentlicher Titel
La sicurezza e l'efficacia del farmaco Inotuzumab Ozogamicin nei bambini con leucemia acuta linfoblastica (LAL) in recidiva/refrattaria (ICTRP)

Untersuchte Krankheit(en)
leucemia linfoblastica acuta pediatrica CD22-positiva in recidiva/refrattaria
Versione MedDRA: 20.0Livello: LLTCodice di classificazione 10063625Termine: leucemia linfoblastica acuta ricorrenteClasse di organi sistema: 100000004864;Area terapeutica: Malattie [C] - Malattie del sangue e linfatiche [C15] (ICTRP)

Untersuchte Intervention

Nome del prodotto: Inotuzumab Ozogamicin
Codice del prodotto: PF-05208773
Forma farmaceutica: Polvere per soluzione per infusione
INN o INN proposto: Inotuzumab Ozogamicin
Numero CAS: 635715-01-4
Altro nome descrittivo: INOTUZUMAB OZOGAMICIN
Unità di concentrazione: mg/ml milligrammi/ml
Tipo di concentrazione: uguale
Numero di concentrazione: 0.25-

(ICTRP)

Studientyp
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)

Studiendesign
Controllato: no Randomizzato: no Aperto: sì Semplice cieco: no Doppio cieco: no Gruppo parallelo: no Cross-over: no Altro: no Se controllato, specificare il comparatore, Altro prodotto medicinale: no Placebo: no Altro: no (ICTRP)

Ein-/Ausschlusskriterien
Genere:
Femminile: sì
Maschile: sì

Criteri di inclusione:
Età:
I pazienti devono avere = 1 e < 18 anni al momento dell'arruolamento.
?I primi 3 pazienti BCP-ALL al livello di dose 1 devono avere un'età compresa tra 6 e 18 anni.
?Poi almeno 2 pazienti aggiuntivi devono essere arruolati di età compresa tra 1 e 6 anni allo stesso livello di dose.
?Dopo questo: i livelli di dose successivi possono arruolare pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni.
?Nel caso in cui 2 pazienti più giovani non siano ancora stati reclutati, i pazienti di età compresa tra 6 e 18 anni possono continuare a essere arruolati al livello di dose 1 fino a un massimo di 6 pazienti arruolati.

Strato 1A: Diagnosi
I pazienti devono avere o una prima recidiva di BCP-ALL dopo allo-HSCT o una seconda o successiva recidiva o BCP-ALL refrattaria, o malattia refrattaria e devono soddisfare i seguenti criteri:
?Stato del midollo M2 o M3 (= 5% blastociti per morfologia)
?Antigene di superficie CD22 positivo (sia BM che PB)
?I primi 6 pazienti devono avere uno stato di midollo M3 (= 25% blastociti per morfologia).
?Refrattario è definito come pazienti recentemente diagnosticati che sono fallimenti di induzione dopo almeno 2 regimi precedenti senza raggiungimento della remissione, o pazienti con prima recidiva refrattaria dopo 1 precedente regime di reinduzione senza raggiungimento della remissione.

Cohorte di fase 2: Diagnosi
I pazienti devono avere o una prima recidiva di BCP-ALL dopo allo-HSCT o una seconda o successiva recidiva o malattia refrattaria come definito di seguito, e devono soddisfare i seguenti criteri:
?Stato del midollo M2 o M3 (= 5% blastociti per morfologia)
?Antigene di superficie CD22 positivo (sia BM che PB)
?Refrattario è definito come pazienti recentemente diagnosticati che sono fallimenti di induzione dopo almeno 2 regimi precedenti senza raggiungimento della remissione, o pazienti con prima recidiva refrattaria dopo 1 precedente regime di reinduzione senza raggiungimento della remissione.

Strato 2: Diagnosi
I pazienti devono avere prima recidiva di BCP-ALL dopo allo-HSCT o una seconda o successiva recidiva o malignità CD22-positiva a cellule B refrattaria, inclusi ma non limitati a linfoma a grandi cellule B diffuso (DLBCL), linfoma a grandi cellule B mediastinico primario (PMBCL), linfoma di Burkitt, leucemia di Burkitt o linfoma linfoblastico a precursori di cellule B:
? verifica istologica della malattia alla diagnosi iniziale o alla recidiva successiva.
?Il paziente deve avere una malattia valutabile o misurabile documentata da criteri radiografici o malattia del midollo osseo presente all'ingresso nello studio.
? Antigene di superficie CD22 positivo (in materiale di biopsia, BM o PB)

Livello di prestazione e aspettativa di vita:
?Karnofsky > 60% per pazienti > 16 anni e Lansky > 60% per pazienti = 16 anni.
?aspettativa di vita di almeno 6 settimane.

Terapia precedente:
I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le chemioterapie, immunoterapie o radioterapie precedenti, definiti come risoluzione di tutte queste tossicità non ematologiche a = Grado 2 secondo il CTCAE 4.03.
?Chemioterapia: almeno 7 giorni di wash-out; tranne per idrossiurea, 6-mp e steroidi (wash-out 48 ore) e terapia intratecale (nessun wash-out). I pazienti che recidivano mentre ricevono chemioterapia di mantenimento non saranno tenuti ad avere un periodo di attesa.
?Radioterapia: Almeno 28 giorni devono essere trascorsi da qualsiasi precedente terapia radioterapica.
?Trapianto di cellule staminali ematopoietiche: almeno 180 giorni devono essere trascorsi dall'ultimo allo-HSCT. Nessuna evidenza di GVHD attivo; non riceve prophylaxis o trattamento per GVHD.
?Fattori di crescita ematopoietici: almeno 7 giorni di wash-out della terapia con GCSF o altri fattori di crescita. Almeno 14 giorni di wash-out di pegfilgrastim (Neulasta?).
?Immunoterapia: almeno 42 giorni di wash-out di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. (ICTRP)

Criteri di esclusione:
Recidiva extramidollare isolata:
?I pazienti con malattia extramidollare isolata sono esclusi (non applicabile ai pazienti con linfoma tranne in caso di recidiva isolata del SNC)

VOD/SOS:
?I pazienti con qualsiasi storia di VOD/SOS precedente o in corso secondo i criteri di Seattle modificati sono esclusi, come specificato nell'allegato 3, o insufficienza epatica precedente [definita come grave lesione epatica acuta con encefalopatia e funzione sintetica compromessa (INR di =1,5)].

Infezione:
I pazienti saranno esclusi se hanno un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o altro che presenta segni/sintomi in corso relativi all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati o altri trattamenti. Il paziente non può avere:
?Una richiesta di vasopressori;
?Coltura ematica positiva entro 48 ore dall'arruolamento nello studio;
?Febbre superiore a 38,2 entro 48 ore dall'arruolamento nello studio con segni clinici di infezione. La febbre determinata come dovuta a carico tumorale è consentita se i pazienti hanno colture ematiche documentate negative per almeno 48 ore prima dell'arruolamento e nessun segno o sintomo concomitante di infezione attiva o instabilità emodinamica.
?Una coltura fungina positiva entro 30 giorni dall'arruolamento nello studio.
?Infezione fungina, virale, batterica o protozoaria attiva che richiede trattamento IV o orale. È consentita una terapia profilattica cronica per prevenire le infezioni.

Altra terapia antitumorale:
?I pazienti saranno esclusi se esiste un piano per somministrare una terapia antitumorale non protocollare, inclusa ma non limitata a chemioterapia, radioterapia o immunoterapia durante il periodo di studio.

Reazione allergica:
?I pazienti con reazione allergica di grado 3/4 a un anticorpo monoclonale sono esclusi.

Malattia concomitante:
?I pazienti saranno esclusi se hanno una malattia concomitante significativa, malattia, disturbo psichiatrico o problema sociale che comprometterebbe la sicurezza del paziente o la conformità con la terapia del protocollo, interferirebbe con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.
?I pazienti con sindrome di Down sono esclusi per la parte di ricerca di dose di fase 1 (strato 1A), ma non nella coorte di fase 2 dello strato 1.




Primäre und sekundäre Endpunkte
Obiettivo principale: Obiettivo primario Strato 1A:
Stabilire la dose massima tollerata di InO come agente singolo nei bambini con BCP-ALL CD22-positivo in recidiva/refrattaria.

Obiettivo primario della coorte di fase 2:
Stabilire l'attività (ORR) di InO come agente singolo nei bambini con BCP-ALL CD22-positivo in recidiva/refrattaria.

Obiettivo primario Strato 2: Esplorare la sicurezza e la tollerabilità di InO come agente singolo nei bambini con altre malignità a cellule B CD22 positive in recidiva/refrattaria. ;Obiettivo secondario: Strato 1A e coorte di fase 2:
Determinare:
?sicurezza e tollerabilità di InO come agente singolo (durante il corso 1, tossicità cumulativa e dopo successivo allo-HSCT).
?tasso di risposta ematologica (solo Strato 1A)
?livelli di MRD nei pazienti rispondenti, % di pazienti con MRD completo.
?durabilità della risposta e follow-up a lungo termine (tassi di recidiva, numeri di HSCT, sopravvivenza globale).
?parametri PK sierici
?la relazione tra densità del recettore CD22, conteggio dei globuli bianchi all'inizio del trattamento, cinetica di saturazione del CD22, citogenetica e resistenza in vitro alla calicheamicina rispetto alla risposta clinica.
?persistenza dell'aplasia delle cellule B e dell'ipogammaglobulinemia nei pazienti rispondenti.
?numero di pazienti che sviluppano ADA

Strato 2 (Altre malignità a cellule B):
determinare
?tassi di risposta
?durabilità della risposta e follow-up a lungo termine (numeri di SCT, recidiva, sopravvivenza globale)
?parametri PK sierici
?persistenza dell'aplasia delle cellule B e dell'ipogammaglobulinemia nei pazienti rispondenti
?numero di pazienti che sviluppano ADA;Punti finali primari: Strato 1A:
Tossicità limitanti la dose (DLT) durante il primo ciclo di terapia.

Cohorte di fase 2:
Tasso di risposta globale (ORR), definito come CR, CRi, CRp, misurato come la migliore risposta durante il trattamento con InO (vedere l'allegato 2 per le definizioni).

Strato 2: Sicurezza e tollerabilità:
? EFFETTI INDESIDERATI, caratterizzati da tipo, frequenza, gravità (classificati secondo la versione CTCAE, v4.03), tempistica, serietà e relazione con la terapia dello studio, durante il primo e i successivi corsi di terapia.
? Occorrenza di morte tossica; cioè morte attribuibile alla terapia InO.
? Occorrenza di VOD/SOS epatico durante o dopo la terapia con InO.
? Anomalie di laboratorio caratterizzate da tipo, frequenza, gravità e tempistica.
;Punti temporali di valutazione di questo punto finale: Dopo il corso 1 (ICTRP)

Punti finali secondari: Strato 1A:
1. Sicurezza e tollerabilità:
? EFFETTI INDESIDERATI (tipo, frequenza, gravità, tempistica, serietà e relazione con la terapia dello studio.
? Occorrenza di morte tossica
? Occorrenza di malattia veino-occlusiva epatica (VOD)/sindrome di ostruzione sinusoidale (SOS) durante o dopo la terapia con InO.
? Anomalie di laboratorio (tipo, frequenza, gravità e tempistica).
2. Misure di attività anti-leucemica:
? Tasso di risposta globale (ORR), definito come CR, CRi, CRp, migliore risposta su più corsi
? Livelli di MRD, incl. % di pazienti che diventano MRD-negativi (definiti come un livello di MRD < 1x10-4), dopo il corso 1, così come la migliore risposta (negatività di MRD) su più corsi.
? Durata della risposta (tempo tra il raggiungimento della risposta (CR, CRi o CRp) dopo l'inizio del trattamento dello studio e recidiva documentata o morte).
? Numero e percentuale di pazienti che vengono trapiantati dopo il trattamento con Ino.
? Sopravvivenza senza eventi (EFS), definita come il tempo tra l'inizio del trattamento dello studio e il primo evento, incluso il fallimento nel raggiungere CR/CRp/CRi (calcolato come un evento nel giorno 0), recidiva, morte di qualsiasi causa e seconde malignità.
? Sopravvivenza globale, definita come il tempo fino alla morte dopo l'inizio del trattamento dello studio.
3. Parametri farmacocinetici sierici di InO e calicheamicina non coniugata.
4. Parametri farmacodinamici:
? Relazione tra risposta (ORR) e livelli di espressione di CD22, WBC, cinetica di saturazione di CD22, sensibilità alla calicheamicina.
? Evoluzione clonale (CD22-negatività) e relazione con la perdita di risposta.
5. Altri punti finali
? % di pazienti che rispondono a InO (ORR) senza recupero adeguato delle cellule B CD19-positive o immunoglobuline dopo 4 settimane, 10 settimane, 3, 6 e 12 mesi dopo il trattamento (escl. pazienti HSCT).
? % di pazienti con anticorpi anti-farmaco (ADA).

Cohorte di fase 2:
Sicurezza:
? EFFETTI INDESIDERATI (tipo, frequenza, gravità, tempistica, serietà e relazione con la terapia dello studio)
? Occorrenza di morte tossica
? Occorrenza di VOD/SOS durante o dopo la terapia con InO.
? Anomalie di laboratorio (tipo, frequenza, gravità e tempistica).

2. Altre misure di attività anti-leucemica:
? Tasso di risposta globale (ORR) dopo il corso 1.
? Livelli di malattia residua minima, incluso il percentuale di pazienti che diventano MRD-negativi, dopo il corso 1, così come la migliore risposta (negatività di MRD) su più corsi.
? Durata della risposta (tempo tra il raggiungimento della risposta (CR, CRi o CRp) dopo l'inizio del trattamento dello studio e recidiva documentata o morte).
? Numero e percentuale di pazienti che vengono trapiantati dopo il trattamento con Ino.
? Sopravvivenza senza eventi (EFS), definita come il tempo tra l'inizio del trattamento dello studio e il primo evento, incluso il fallimento nel raggiungere CR/PR (calcolato come un evento nel giorno 0), recidiva, morte di qualsiasi causa e seconde malignità.
? Sopravvivenza, definita come il tempo fino alla morte dopo l'inizio del trattamento dello studio.
3. Parametri farmacocinetici sierici di InO e calicheamicina non coniugata.
4. Parametri farmacodinamici:
? Relazione tra risposta (ORR) e livelli di espressione di CD22, WBC, cinetica di saturazione di CD22 e sensibilità alla calicheamicina.
? Evoluzione clonale (CD22-negatività) e relazione con la perdita di risposta.
5. Altri punti finali
? La percentuale di pazienti che rispondono a InO (ORR) senza recupero adeguato delle cellule B CD19-positive o immunoglobuline dopo 4 settimane, 10 settimane, 3, 6 e 12 mesi dopo il trattamento con InO, (escl. pazienti HSCT dalla data HSCT)
? Percentuale di pazienti che presentano ADA.;Punti temporali di valutazione di questo punto finale: Dopo il corso 1, dopo ogni successivo corso di terapia, e a 4 settimane, 10 settimane, 3 mesi, 6 mesi e 9 mesi di follow-up (ICTRP)

Registrierungsdatum
03.01.2018 (ICTRP)

Einschluss des ersten Teilnehmers
14.12.2017 (ICTRP)

Sekundäre Sponsoren
nicht verfügbar

Weitere Kontakte
Prof. Dr. CM Zwaan, c.m.zwaan@erasmusmc.nl, +31(0)107036691, ErasmusMC (ICTRP)

Sekundäre IDs
ITCC-059, NTR5736, 2016-000227-71-NL (ICTRP)

Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten
nicht verfügbar

Weitere Informationen zur Studie
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2016-000227-71 (ICTRP)