Studio in doppio cieco, multicentrico, contro placebo, su Mitapivat in pazienti di età compresa tra 1 e < 18 anni con deficit di piruvato chinasi e non regolarmente trasfusi, seguito da un periodo di trattamento aperto di 5 anni.

Canada, France, Germany, Israel, Italy, Netherlands, Spain, Switzerland, United States (ICTRP)

ID di studio ICTRP
NCT05175105 (ICTRP)

Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Mitapivat in Pediatric Subjects With Pyruvate Kinase Deficiency Who Are Not Regularly Transfused, Followed by a 5-Year Open-label Extension Period Study AG348-C-023 (BASEC)

Titolo accademico
Uno studio di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza di Mitapivat in soggetti pediatrici con carenza di piruvato chinasi che non vengono trasfusi regolarmente, seguito da un periodo di estensione in aperto di 5 anni (ICTRP)

Titolo pubblico
Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di Mitapivat in partecipanti pediatrici con carenza di piruvato chinasi (PKD) che non vengono trasfusi regolarmente, seguito da un periodo di estensione di 5 anni (ICTRP)

Malattie studiate
Carenza pediatrica di piruvato chinasi, Anemia emolitica pediatrica (ICTRP)

Intervento studiato
Farmaco: Mitapivat, Farmaco: placebo abbinato a Mitapivat (ICTRP)

Tipo di studio
Interventional (ICTRP)

Disegno dello studio
Assegnazione: Randomizzata. Modello di intervento: Assegnazione parallela. Scopo primario: Trattamento. Mascheramento: Quadruplo (Partecipante, Fornitore di assistenza, Investigatore, Valutatore degli esiti). (ICTRP)

Criteri di inclusione/esclusione
Criteri di inclusione:

- Consenso informato scritto da parte del partecipante, o del rappresentante legale del partecipante, genitore/i o tutore legale, e il consenso del partecipante, dove applicabile (consenso informato/assenso) deve essere ottenuto prima che vengano condotte procedure correlate allo studio, e i partecipanti devono essere disposti a rispettare tutte le procedure dello studio per tutta la durata dello studio.

- Età compresa tra 1 e <18 anni. I partecipanti tra 12 e 24 mesi di età devono pesare un minimo di 7 chilogrammi (kg).

- Conferma di laboratorio clinico della carenza di piruvato chinasi (PKD), definita come presenza documentata di almeno 2 alleli mutati nel gene della piruvato chinasi L/R (PKLR), di cui almeno 1 è una mutazione missense, come determinato dal genotipizzazione eseguita dal laboratorio centrale di genotipizzazione dello studio.

- Non più di 5 trasfusioni di globuli rossi (RBC) nel periodo di 52 settimane prima di fornire consenso informato/assenso e nessuna trasfusione di RBC =12 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco dello studio.

- Concentrazione di emoglobina =10 grammi per decilitro (g/dL) per i partecipanti di età compresa tra 12 e <18 anni o =9 g/dL per i partecipanti di età compresa tra 1 e <12 anni durante il periodo di screening. La concentrazione di Hb deve essere basata su una media di almeno 2 misurazioni della concentrazione di Hb (separate da =7 giorni) raccolte durante il periodo di screening.

- Ricezione di integrazione di acido folico come parte della cura clinica di routine per almeno 21 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco dello studio, da continuare durante la partecipazione allo studio.

- Partecipanti femminili che hanno raggiunto la menarca e/o lo sviluppo mammario nella fase 2 di Tanner devono essere astinenti da attività sessuali che possono indurre gravidanza come parte del loro stile di vita abituale, o concordare di utilizzare 2 forme di contraccezione, 1 delle quali deve essere considerata altamente efficace, dal momento del consenso informato/assenso, per tutta la durata dello studio, e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio (incluso il tempo necessario per il tapering della dose). La seconda forma di contraccezione può includere un metodo barriera accettabile.

Criteri di esclusione:

- Gravidanza o allattamento.

- Omozigote per la mutazione R479H o avere 2 mutazioni non missense, senza la presenza di un'altra mutazione missense, nel gene PKLR come determinato dalla genotipizzazione eseguita dal laboratorio centrale di genotipizzazione dello studio.

- Storia di malignità.

- Storia di malattia cardiaca o polmonare attiva e/o non controllata o prolungamento del QT clinicamente rilevante entro 6 mesi prima di fornire consenso informato/assenso.

- Disturbi epatobiliari, inclusi, ma non limitati a:

- Malattia epatica con evidenza istopatologica di cirrosi o fibrosi severa.

- Colelitiasi o colecistite clinicamente sintomatica (i partecipanti con colecistectomia precedente sono idonei).

- Storia di epatite colestatica indotta da farmaci.

- Aspartato aminotransferasi >2.5 limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia dovuto a emolisi e/o deposizione di ferro epatico) e alanina aminotransferasi >2.5ULN (a meno che non sia dovuto a deposizione di ferro epatico).

- Disfunzione renale definita da una velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 millilitri al minuto (mL/min)/1.73 m^2.

- Trigliceridi non a digiuno >440 milligrammi per decilitro (mg/dL) (5 millimoli per litro [mmol/L]).

- Infezione attiva non controllata che richiede terapia antimicrobica sistemica.

- Partecipanti con nota infezione attiva da virus dell'epatite B o C.

- Partecipanti con nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

- Storia di intervento chirurgico maggiore (inclusa splenectomia) =6 mesi prima di fornire consenso informato/assenso e/o pianificazione di un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di screening o in doppio cieco.

- Attuale iscrizione o partecipazione passata (entro 90 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite del farmaco investigativo, a seconda di quale sia più lungo) in qualsiasi altro studio clinico che coinvolga un farmaco o dispositivo investigativo.

- Precedente esposizione a terapia genica o trapianto di midollo osseo o cellule staminali.

- Attualmente in ricezione di agenti stimolanti ematopoietici, l'ultima dose deve essere stata somministrata almeno 28 giorni o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della randomizzazione.

- Ricezione di prodotti che sono forti inibitori di CYP3A4/5 che non sono stati interrotti per =5 giorni o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo), o forti induttori di CYP3A4 che non sono stati interrotti per =28 giorni o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo), prima della randomizzazione.

- Ricezione di steroidi anabolizzanti, inclusi preparati di testosterone, che non sono stati interrotti per almeno 28 giorni prima della randomizzazione.

- Nota allergia, o altra controindicazione, a mitapivat o ai suoi eccipienti (cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, fumarato di sodio stearile, mannitolo, Opadry II Blue [ipromellosa, biossido di titanio, lattosio monoidrato, triacetina e colorante blu numero 2 (FD&C Blue #2)], Opadry II White [ipromellosa, biossido di titanio, lattosio monoidrato e triacetina], e stearato di magnesio).

- Qualsiasi condizione medica, ematologica, psicologica o comportamentale o terapia precedente o attuale che, a giudizio dell'Investigatore, può conferire un rischio inaccettabile alla partecipazione allo studio e/o potrebbe confondere l'interpretazione dei dati dello studio, inclusi:

- Partecipanti che sono istituzionalizzati per ordine normativo o giudiziario.

- Partecipanti con qualsiasi condizione che potrebbe creare un'influenza indebita (incluso, ma non limitato a, incarcerazione, confinamento psichiatrico involontario e affiliazione finanziaria o familiare con l'Investigatore o lo Sponsor).

- Ricezione di un attivatore della piruvato chinasi che non è stato interrotto per =52 settimane prima di fornire consenso informato/assenso. (ICTRP)

non disponibile

Endpoint primari e secondari
Percentuale di partecipanti che raggiungono una risposta di emoglobina (Hb) (ICTRP)

Cambiamento medio dalla linea di base nella concentrazione di Hb alle settimane 12, 16 e 20; Cambiamento massimo nella concentrazione di Hb dalla linea di base durante il periodo in doppio cieco; Cambiamento dalla linea di base nella concentrazione di estradiolo; Cambiamento dalla linea di base nella concentrazione di estrone; Cambiamento dalla linea di base nella concentrazione di testosterone totale; Cambiamento dalla linea di base nella concentrazione di testosterone libero nei partecipanti =7 anni di età o fase di Tanner =2 (quello che si verifica per primo); Cambiamento dalla linea di base nella concentrazione di ormone luteinizzante nei partecipanti =6 anni di età; Cambiamento dalla linea di base nella valutazione della maturità sessuale con la fase di Tanner; Numero di partecipanti femminili con sviluppo di cisti ovariche; Cambiamento dalla linea di base nella dimensione delle cisti ovariche nelle partecipanti femminili; Cambiamento dalla linea di base nello Z-score dell'altezza per età; Cambiamento dalla linea di base nello Z-score del peso per età; Cambiamento dalla linea di base nello Z-score dell'indice di massa corporea (BMI) per età; Cambiamento dalla linea di base nello Z-score della densità minerale ossea (BMD); Cambiamento medio dalla linea di base nella concentrazione di bilirubina indiretta alle settimane 12, 16 e 20; Cambiamento medio dalla linea di base nella concentrazione di lattato deidrogenasi (LDH) alle settimane 12, 16 e 20; Cambiamento dalla linea di base nella concentrazione di haptoglobina alla settimana 16; Cambiamento dalla linea di base nei reticolociti; Cambiamento dalla linea di base nella concentrazione di ferro sierico; Cambiamento dalla linea di base nella concentrazione di ferritina sierica; Cambiamento dalla linea di base nella capacità totale di legame del ferro; Cambiamento dalla linea di base nella transferrina/saturazione della transferrina; Cambiamento dalla linea di base nella qualità della vita pediatrica (PedsQL) scala multidimensionale di affaticamento; Cambiamento dalla linea di base nella scala generica PedsQL (GCS); Stima del parametro del modello farmacocinetico (PK) di popolazione: massima concentrazione plasmatica (Cmax) di Mitapivat; Stima del parametro del modello PK di popolazione: area sotto la curva di concentrazione-tempo (AUC) derivata dalle concentrazioni plasmatiche di Mitapivat; Concentrazione allo stato stazionario (Css) di Mitapivat; Concentrazione minima (Ctrough) di Mitapivat. (ICTRP)

Data di registrazione
22.11.2021 (ICTRP)

Inclusione del primo partecipante
non disponibile

Sponsor secondari
non disponibile

Contatti aggiuntivi
Medical Affairs, Agios Pharmaceuticals, Inc. (ICTRP)

ID secondari
2021-003333-11, AG348-C-023 (ICTRP)

Risultati-Dati individuali dei partecipanti
non disponibile

Ulteriori informazioni sullo studio
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05175105 (ICTRP)