Studio multicentrico di fase Ib/IIa sulla sicurezza e l'efficacia dei globuli rossi legati a peptidi autologhi in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente
Descrizione riassuntiva dello studio
La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale (SNC = cervello e midollo spinale). A causa dell'infiammazione, si verifica una demielinizzazione delle vie nervose, che, a seconda della localizzazione dell'infiammazione, provoca i sintomi corrispondenti della malattia. Si ritiene che il danno nel SNC sia causato da una reazione del sistema immunitario contro i tessuti corporei (=autoimmune). Anche se negli ultimi 20 anni ci sono stati grandi progressi nel trattamento della SM, esiste un bisogno medico insoddisfatto di terapie che mirano specificamente alla risposta immunitaria patologica. Questo studio ha l'obiettivo di valutare l'efficacia e la sicurezza dei globuli rossi legati a peptidi (CLS12311) in pazienti con SM recidivante-remittente (RRMS). L'obiettivo del trattamento è fermare l'infiammazione nel cervello e prevenire l'insorgenza di nuovi sintomi, chiamati riacutizzazioni. Questo studio è composto da due parti, una parte A (studio di fase Ib) e una parte B (studio di fase IIa). Con questo studio clinico, desideriamo esaminare nella parte A, in cui la dose viene continuamente aumentata (cosiddetta escalation della dose), e nella parte B, in cui vengono testate tre dosi di CLS12311 (cosiddetta terapia in cieco), quanto bene CLS12311 è tollerato e se possono essere misurati effetti di efficacia. In totale, 54 pazienti saranno trattati in circa 20 centri di studio in diversi paesi europei.
(BASEC)
Intervento studiato
Parte A dello studio: In totale, 9 pazienti saranno trattati in tre diversi gruppi di dosaggio. I pazienti saranno assegnati al gruppo a bassa (n=2), media (n=3) o alta (n=4) dose in base all'ordine di reclutamento. Ogni gruppo di dosaggio inizia con un paziente sentinella (n=3) che riceve solo un ciclo di trattamento nelle settimane 2 e 3, cioè un totale di 3x10^11, 6x10^11 o 12x10^11 di CLS12311. Gli altri pazienti (n=6) riceveranno due cicli di trattamento con la dose corrispondente nelle settimane 2 e 3 e poi 12 e 13, cioè un totale di 6x10^11, 12x10^11 o 24x10^11 di CLS12311. Un passaggio dal primo al secondo ciclo di trattamento o un aumento della dose nel gruppo superiore sarà raccomandato solo quando gli esperti medici dello sponsor avranno confermato la sicurezza sulla base di (S)AEs e ricadute alla settimana 4 o 7. Tutti i pazienti qualificati per la parte A dello studio saranno osservati per almeno 48 settimane, di cui 17 settimane nella fase di trattamento e 31 settimane nell'osservazione della sicurezza. La parte B dello studio coinvolgerà 45 pazienti. Dopo una fase di pre-esame di 8 settimane, i pazienti saranno assegnati casualmente a uno dei tre gruppi di trattamento: 1: CLS12311 bassa dose (6x10^11), 2: CLS12311 dose media (12x10^11), 3: CLS12311 alta dose (24x10^11). Ogni paziente riceverà due cicli di trattamento dello studio... Tutti i pazienti qualificati per partecipare alla parte B dello studio saranno monitorati per almeno 48 settimane, di cui 24 settimane nella fase di trattamento e 24 settimane nell'osservazione della sicurezza. In entrambe le parti dello studio, un ciclo di trattamento consiste in due infusioni in una settimana (totale di 4 sacche di infusione, ciascuna di 150 ml). I pazienti saranno invitati a donare circa 450-500 ml di sangue per la produzione della terapia, che sarà trasformata in globuli rossi legati a peptidi (CLS12311) o placebo. I seguenti esami possono essere effettuati una o più volte durante lo studio: esame fisico e neurologico, analisi del sangue e delle urine, risonanza magnetica (RM), elettrocardiogramma (ECG), valutazione della gravità della disabilità da SM, nonché attenzione e concentrazione.
(BASEC)
Malattie studiate
Sclerosi multipla recidivante-remittente
(BASEC)
- RRMS secondo i criteri di McDonald 2017 - Durata della malattia (dalla diagnosi) < 10 anni - Pazienti non trattati o pazienti che non sono stati trattati dal periodo indicato nel criterio di esclusione n. 2 (BASEC)
Criteri di esclusione
- Trattamento precedente con uno dei farmaci elencati di seguito nel periodo indicato: a. Acetato di glatiramere, Interferone-beta nelle 4 settimane precedenti la visita di screening 1 b. Fumarato di dimetile, Diroximelfumarato nelle 4 settimane precedenti la visita di screening 1 c. Teriflunomide nelle 4 settimane precedenti la visita di screening 1, a condizione che sia stata eseguita una procedura di eliminazione accelerata (ad esempio, colestiramina) e che la concentrazione plasmatica di teriflunomide sia inferiore a 0,02 mg/l prima della randomizzazione d. Fingolimod, Ozanimod nelle 12 settimane precedenti la visita di screening 1, a condizione che i conteggi linfocitari siano normali (vedere criterio di esclusione n. 18) e. Siponimod, Ponesimod nelle 8 settimane precedenti la visita di screening 1, a condizione che i conteggi linfocitari siano normali (vedere criterio di esclusione n. 18) f. Natalizumab nelle 12 settimane precedenti la visita di screening 1 g. Ocrelizumab, Ofatumumab, Rituximab, Alemtuzumab, Cladribina, Mitoxantrone nelle 52 settimane precedenti la visita di screening 1 h. Scambio plasmatica, immunoglobulina endovenosa nelle 8 settimane precedenti la visita di screening 1 i. Azatioprina, Metotrexato, Ciclofosfamide o qualsiasi altra terapia continua con immunosoppressori nelle 24 settimane precedenti la visita di screening 1 j. qualsiasi altro trattamento con anticorpi monoclonali immunosoppressori nelle 24 settimane precedenti la visita di screening 1 k. Precedente trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche l. Trattamento con corticosteroidi per le riacutizzazioni della SM nelle 4 settimane precedenti la visita di screening 1 m. Pazienti che hanno partecipato allo studio ETIMSred - Donne in gravidanza la cui gravidanza è stata confermata da un test di gravidanza positivo, o donne che allattano - Malattia neurologica rilevante (diversa dalla SM) nella storia clinica o attualmente prevalente (BASEC)
Luogo dello studio
Berna, Zurigo
(BASEC)
Sponsor
not applicable
(BASEC)
Contatto per ulteriori informazioni sullo studio
Persona di contatto in Svizzera
Dr. Nikolai Pfender
+41 (0)44 295 30 49
nikolai.pfender@clutterbmg-swiss.chBellevue Medical Group, Neurozentrum Bellevue
(BASEC)
Nome del comitato etico approvante (per studi multicentrici solo il comitato principale)
Commissione etica Zurigo
(BASEC)
Data di approvazione del comitato etico
27.01.2023
(BASEC)
ID di studio ICTRP
EUCTR2022-000801-28 (ICTRP)
Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
Multicenter, Phase Ib/IIa Study on the Safety and Efficacy of Autologous Peptide-coupled Red Blood Cells in Patients with Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (BASEC)
Titolo accademico
Studio multicentrico di fase Ib/IIa sulla sicurezza e l'efficacia di globuli rossi autologhi accoppiati a peptidi in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente - RED4MS (ICTRP)
Titolo pubblico
Globuli rossi accoppiati a peptidi per il trattamento della sclerosi multipla (ICTRP)
Malattie studiate
Sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS)
Versione MedDRA: 21.1Livello: PTCodice di classificazione 10063399Termine: Sclerosi multipla recidivante-remittenteClasse di organi: 10029205 - Disturbi del sistema nervoso;Area terapeutica: Malattie [C] - Malattie del sistema nervoso [C10] (ICTRP)
Intervento studiato
Nome del prodotto: CLS12311
Codice del prodotto: [CLS12311]
Forma farmaceutica: Dispersione per infusione
INN o INN proposto: Eritrociti accoppiati a peptidi
Codice sponsor attuale: CLS12311
Altro nome descrittivo: Globuli rossi accoppiati a peptidi
Unità di concentrazione: Altro
Tipo di concentrazione: intervallo
Numero di concentrazione: 3-12
Forma farmaceutica del placebo: Infusione
Via di somministrazione del placebo: Uso endovenoso
Nome del prodotto: CLS12311
Codice del prodotto: [CLS12311]
Forma farmaceutica: Dispersione per infusione
INN o INN proposto: Eritrociti accoppiati a peptidi
Codice sponsor attuale: CLS12311
Altro nome descrittivo: Globuli rossi accoppiati a peptidi
Unità di concentrazione: Altro
Tipo di concentrazione: intervallo
Numero di concentrazione: 6-24
Forma farmaceutica del placebo: Infusione
Via di somministrazione del placebo: Uso endovenoso
(ICTRP)
Tipo di studio
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)
Disegno dello studio
Controllato: sì Randomizzato: sì Aperto: no Semplice cieco: no Doppio cieco: sì Gruppo parallelo: no Cross over: no Altro: sì Altra descrizione del disegno dello studio: Parte A: in aperto, dose crescente Parte B: randomizzata, cieca alla dose Se controllato, specificare il comparatore, Altro prodotto medicinale: no Placebo: sì Altro: no Numero di bracci di trattamento nello studio: 3 (ICTRP)
Criteri di inclusione/esclusione
Genere:
Femmina: sì
Maschio: sì
Criteri di inclusione:
Parte A e Parte B
Criteri di inclusione generali (da valutare all'inizio del periodo di screening sulla base dell'intervista al paziente e della storia clinica):
1. RRMS secondo i criteri McDonald 2017
2. Età 18-55 anni
3. Durata della malattia (dalla diagnosi) <10 anni
4. EDSS 0-5.5
5. =1 ricaduta o nuova CEL/T2 negli ultimi 12 mesi (solo Parte B)
6. Pazienti non trattati o pazienti che sono stati interrotti dalla terapia per i periodi di tempo menzionati sotto il criterio di esclusione n. 2
7. Solo per pazienti femminili sessualmente attivi con potenziale riproduttivo (sessualmente mature, pre-menopausali e non sterilizzate chirurgicamente): la paziente è disposta a utilizzare un metodo contraccettivo medicalmente accettato (definito nel protocollo dello studio) dalla prima (V1) all'ultima visita dello studio nella Parte A e fino a V11 (settimana 24) nella Parte B
8. Pazienti maschili disposti a utilizzare contraccezione (preservativi) dalla prima all'ultima visita dello studio nella Parte A e dalla V3 (settimana 1) alla V11 (settimana 24) nella Parte B, a meno che non siano sterilizzati chirurgicamente
9. Immunizzazione di base contro il SARS-CoV-2, cioè entrambe le dosi di vaccini a due dosi (o una dose di un vaccino e un'infezione da SARS-CoV-2 prima o dopo la vaccinazione) O UNA dose di un vaccino a dose singola
Parte B
Criteri di qualificazione specifici (da valutare durante il periodo di riferimento):
10. = 2 nuove lesioni cerebrali cumulative (come definito sopra) su due scansioni MRI eseguite durante la fase di base
I soggetti della prova hanno meno di 18 anni? no
Numero di soggetti per questo intervallo di età:
F.1.2 Adulti (18-64 anni) sì
F.1.2.1 Numero di soggetti per questo intervallo di età 142
F.1.3 Anziani (>=65 anni) no
F.1.3.1 Numero di soggetti per questo intervallo di età
(ICTRP)
Criteri di esclusione:
Parte A e B
Criteri di esclusione generali (da valutare all'inizio del periodo di screening sulla base dell'intervista al paziente e della storia clinica):
1. Pazienti con una malattia cronica attiva (o stabile ma trattata con terapia immunomodulatoria/-soppressiva) del sistema immunitario diversa dalla SM (ad es. artrite reumatoide, sclerodermia, morbo di Crohn, colite ulcerosa, ecc.) o con una sindrome di immunodeficienza nota (AIDS, immunodeficienza ereditaria, immunodeficienza indotta da farmaci)
2. Trattamento precedente con uno dei farmaci sottostanti entro il periodo di tempo specificato (si prega di fare riferimento alla sezione 8.1.2 del protocollo)
3. Storia di HIV, epatite C cronica o attiva, epatite B cronica o attiva o sifilide precedente, che non è stata trattata sufficientemente
4. Sindrome Long-COVID19
5. Storia di splenectomia o malattia epatica cronica
6. Storia di malattia coronarica, insufficienza cardiaca cronica, stenosi aortica
7. Terapia anticoagulante attuale
8. Ipertensione di grado II non controllata (=160 sistolica e/o =100 diastolica; secondo le linee guida di pratica globale ISH) nonostante il trattamento o senza trattamento
9. Storia di ictus
10. Donne in gravidanza confermate da un test di gravidanza positivo o in allattamento
11. Storia di abuso di alcol o droghe nell'anno precedente alla visita di screening 1
12. Storia di o malignità esistente negli ultimi 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione della storia di carcinoma basocellulare e melanoma in situ
13. Storia di o disturbo rilevante del sistema nervoso centrale (diverso dalla SM)
14. Allergia agli agenti di contrasto a base di gadolinio
15. Qualsiasi altra malattia o condizione che potrebbe interferire con la partecipazione allo studio secondo il protocollo dello studio, o con la capacità dei pazienti di cooperare e rispettare le procedure dello studio
Criteri di esclusione specifici (da valutare durante il periodo di screening):
16. Anemia, definita come livelli di emoglobina =125 g/dl (7,25 mmol/l) per le partecipanti femminili e =135 g/dl (8,37 mmol/l) per i partecipanti maschili (può essere ripetuta se 115 -125 g/dl nelle donne e 125 - 135 g/dl negli uomini)
17. Conta degli eritrociti <4,0 G/l nelle donne e <4,5 G/l negli uomini (può essere ripetuta se >3,8 G/l nelle donne e >4,3 G/l negli uomini)
18. Linfopenia con conteggi totali di linfociti = 1000/?l (può essere ripetuta se >800/?l)
19. Test HIV positivo
20. Risultati positivi dei test di screening per marcatori sierologici per epatite B, C e sifilide che indicano un'infezione acuta o cronica
21. Il paziente non è idoneo alla donazione di sangue secondo la normativa locale
22. Presenza di uno o più dei seguenti risultati di laboratorio (si prega di fare riferimento alla sezione 8.1.2 del protocollo)
Endpoint primari e secondari
Obiettivo principale: Obiettivo di sicurezza (Parte A e B)
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di CLS12311 in pazienti con RRMS
Obiettivo di efficacia (Parte B)
Fornire prove di concetto per l'efficacia di CLS12311 nella riduzione del numero di nuove lesioni nella risonanza magnetica cerebrale (MRI) come misura dell'attività infiammatoria della malattia in pazienti con RRMS;Obiettivo secondario: Obiettivi di sicurezza (Parte A e B)
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ciascun gruppo di dosaggio di CLS12311
Obiettivo di efficacia (Parte B)
Definire la dose ottimale di CLS12311 per ridurre la nuova attività della malattia nella risonanza magnetica cerebrale in pazienti con RRMS
Obiettivo esplorativo (Parte A e B)
Comprendere il/i meccanismo/i d'azione dell'induzione della tolleranza con globuli rossi accoppiati a peptidi e identificare biomarcatori per misurare l'induzione della tolleranza immunitaria;Punti finali primari: Sicurezza (Parte A e B)
? Sicurezza e tollerabilità di CLS12311 misurate dal numero e dalla gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) e degli eventi avversi gravi emergenti dal trattamento (TESAE) e/o peggioramento della malattia tramite mezzi clinici (ricadute) e di imaging (numero e dimensione delle lesioni cerebrali)
Efficacia (solo Parte B)
? Il numero cumulativo di nuove lesioni cerebrali sugli scansioni MRI sviluppate nella fase post-trattamento tra le settimane 16 e 24 rispetto al numero pre-trattamento di nuove lesioni cerebrali MRI sviluppate tra le settimane -8 e 0 per qualsiasi dose.
Nuove lesioni sulla risonanza magnetica cerebrale sono definite come:
? Lesioni che migliorano con contrasto sulla scansione di riferimento alle settimane -8 e 16
o
? nuove/lesioni T2 in espansione sulla scansione a:
? settimana 0 rispetto alla scansione a settimana -8
? settimana 24 rispetto alla scansione a settimana 16
Le risonanze magnetiche saranno valutate centralmente da lettori indipendenti.;Punti temporali di valutazione di questo punto finale: Alla fine dello studio (ICTRP)
Punti finali secondari: Punti di sicurezza (Parte A e B):
? Numero e gravità dei TEAE e TESAE in ciascun gruppo di dosaggio
? Numero di ricadute confermate nella fase di trattamento in ciascun gruppo di dosaggio
? Cambiamenti nelle misure cliniche della gravità della malattia (EDSS, 9-HPT, T25FWT, SDMT) dopo somministrazione di CLS12311 in ciascun gruppo di dosaggio (Parte A solo EDSS)
Punti di efficacia (Parte B):
? Numero di nuove lesioni sulla risonanza magnetica cerebrale (come definito sopra) nelle settimane 16-24 nei tre gruppi di dosaggio
? Efficacia di CLS12311 nella riduzione del numero di nuove lesioni cerebrali MRI (come definito sopra) in sottogruppi definiti, ad esempio stratificati per HLA o parametri immunologici
Misure immunologiche esplorative e biomarcatori (Parte A e B):
? Percentuale di pazienti in ciascun gruppo di dosaggio che mostrano una riduzione delle cellule T specifiche per l'antigene contro la o le proteine a cui hanno risposto all'inizio dello studio
? Cambiamenti nei biomarcatori sierici predefiniti dell'attività della malattia e in altri marcatori correlati all'induzione della tolleranza
Il profilo meccanistico del siero e delle cellule ematiche sarà eseguito misurando biomarcatori specifici di tolleranza, danno tissutale e infiammazione, nonché metodi basati su misurazioni multi-analitiche, trascrittomica e proteomica.;Punti temporali di valutazione di questo punto finale: Alla fine dello studio (ICTRP)
Data di registrazione
15.03.2023 (ICTRP)
Inclusione del primo partecipante
08.11.2023 (ICTRP)
Sponsor secondari
non disponibile
Contatti aggiuntivi
Administrative Office, info@cellerys.com, +41415449880, Cellerys AG (ICTRP)
ID secondari
MSB-IG-H-2101, 2022-000801-28-DE (ICTRP)
Risultati-Dati individuali dei partecipanti
non disponibile
Ulteriori informazioni sullo studio
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2022-000801-28 (ICTRP)
Risultati dello studio
Riepilogo dei risultati
non disponibile
Link ai risultati nel registro primario
non disponibile