Studio clinico di fase III randomizzato per bambine, bambini e adolescenti con nefroblastoma allo stadio IV del gruppo di lavoro sui tumori renali della Società Internazionale di Oncologia Pediatrica (SIOP-RTSG)
Descrizione riassuntiva dello studio
L’attuale terapia standard per bambine, bambini e adolescenti affetti da un tumore renale con metastasi prevede una chemioterapia breve, un successivo intervento chirurgico del tumore renale e, eventualmente, delle metastasi e una chemioterapia post-chirurgica più lunga. Alcune pazienti e alcuni pazienti necessitano anche di una radioterapia. In questo studio vengono messi a confronto due diversi tipi di chemioterapia pre-operatoria. Entrambe le terapie sono note per essere molto efficaci e vengono utilizzate già da tempo in bambine, bambini e adolescenti affetti da tumori. Tuttavia presentano effetti collaterali diversi. Dai dati disponibili fino a oggi, risulta che l’attuale terapia standard può causare occasionalmente effetti collaterali gravi e potenzialmente letali. Pertanto, lo studio indaga se la terapia di confronto, in cui si verificano effetti collaterali meno comuni e meno seri, sia in grado di curare la malattia allo stesso modo della terapia standard. L’obiettivo principale dello studio consiste dunque nell’individuare il trattamento pre-operatorio più efficace possibile e con il minor numero di effetti collaterali.
(BASEC)
Intervento studiato
In una prima fase, le immagini radiologiche (p.es. ecografia e RMT) delle pazienti e dei pazienti vengono inviate a una o uno specialista che verifica l’esistenza di metastasi al di fuori del tumore renale. La prima chemioterapia ha inizio dopo che il personale specializzato ha confermato la diagnosi. L’attuale terapia standard consiste nel somministrare i tre medicamenti actinomicina D, vincristina e doxorubicina, ed è chiamata in forma abbreviata ‘VAD’. La terapia di confronto prevede la somministrazione dei tre medicamenti vincristina, carboplatino ed etoposide, ed è chiamata in forma abbreviata ‘VCE’. Le due chemioterapie durano sei settimane. Poiché al momento non è noto quale sia il miglior trattamento per bambine, bambini e adolescenti affetti da un tumore renale, un computer decide a caso quale terapia riceveranno le pazienti e i pazienti.
Il trattamento successivo, una volta conclusa la terapia sperimentale, comprende un intervento chirurgico del tumore ed, eventualmente, delle metastasi, seguito da un’ulteriore chemioterapia e, possibilmente, da una radioterapia. Il trattamento successivo dura complessivamente circa 30 settimane e non fa parte dello studio SIOP Randomet 2017. I medici che curano le persone partecipanti allo studio potranno continuare a contare sull’esperienza e sulle conoscenze di radioterapiste e radioterapisti di riferimento, di chirurghe e chirurghi di riferimento e della direzione dello studio internazionale, i quali conoscono il trattamento effettuato su molte bambine e molti bambini affetti da questa malattia. Inoltre, i campioni del tumore operato vengono analizzati in laboratorio da un’esperta patologa o un esperto patologo di riferimento. I risultati di quest’analisi possono influire in modo significativo sia sulla scelta della successiva chemioterapia, sia sulla decisione a favore o contro la radioterapia.
A conclusione dell’intero trattamento, le pazienti e i pazienti saranno monitorati per almeno due anni per verificare il manifestarsi di segni di recidiva della malattia e di effetti collaterali tardivi. Alcuni progetti complementari verificano inoltre se sia possibile scoprire nuove proprietà cliniche e molecolari del tumore in grado di migliorare ulteriormente la terapia.
(BASEC)
Malattie studiate
Tumore renale con metastasi (stadio IV)
(BASEC)
Diagnosi iniziale di un tumore renale con metastasi Pazienti di età superiore a tre mesi e inferiore a 18 anni al momento della diagnosi (BASEC)
Criteri di esclusione
Non è possibile effettuare un follow-up di due anni dopo la conclusione della terapia Chemioterapia già ricevuta oppure rimozione chirurgica del rene prima dell’inizio dello studio (BASEC)
Luogo dello studio
Aarau, Basilea, Bellinzona, Berna, Ginevra, Losanna, Luzern, San Gallo, Zurigo
(BASEC)
Sponsor
Sponsor: Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie GPOH gGmbH Sponsor representative: Swiss Paediatric Oncology Group
(BASEC)
Contatto per ulteriori informazioni sullo studio
Persona di contatto in Svizzera
Prof. Dr. med. Rhoikos Furtwängler
+41 31 664 39 13
rhoikos.furtwaengler@clutterinsel.chInselspital Bern
(BASEC)
Nome del comitato etico approvante (per studi multicentrici solo il comitato principale)
Commissione etica Zurigo
(BASEC)
Data di approvazione del comitato etico
02.03.2021
(BASEC)
ID di studio ICTRP
EUCTR2018-000533-13 (ICTRP)
Titolo ufficiale (approvato dal comitato etico)
SIOP RANDOMET 2017: Randomized multi-centre open-label non-inferiority phase 3 clinical trial for patients with a stage IV childhood renal tumour comparing upfront Vincristine, Actinomycin D and Doxorubicin (VAD, standard arm) with upfront Vincristine, Carboplatin and Etoposide (VCE, experimental arm) (BASEC)
Titolo accademico
Studio clinico randomizzato multicentrico in aperto di fase 3 per pazienti con tumore renale pediatrico di stadio IV che confronta Vincristina, Actinomicina-D e Doxorubicina (VAD, braccio standard) con Vincristina, Carboplatino ed Etoposide (VCE, braccio sperimentale) (ICTRP)
Titolo pubblico
Studio clinico randomizzato di fase 3 per pazienti con tumore renale pediatrico metastatico (ICTRP)
Malattie studiate
Tumori renali pediatrici di stadio IV;Area terapeutica: Malattie [C] - Cancro [C04] (ICTRP)
Intervento studiato
Nome commerciale: Cosmegen
Nome del prodotto: D-Aktinomicina
Forma farmaceutica: Soluzione per infusione
INN o INN proposto: Dactinomicina
Numero CAS: 50-76-0
Altro nome descrittivo: DACTINOMICINA
Nome commerciale: Paraplatin
Nome del prodotto: Carboplatino
Codice prodotto: L01XA02
Forma farmaceutica: Concentrato per soluzione per infusione
INN o INN proposto: Carboplatino
Numero CAS: 41575-94-4
Altro nome descrittivo: CARBOPLATINO
Nome commerciale: Adriamycin
Nome del prodotto: Doxorubicina
Forma farmaceutica:
INN o INN proposto: DOXORUBICINA
Numero CAS: 23214-92-8
Nome commerciale: VP-16
Nome del prodotto: Etoposide
Forma farmaceutica:
INN o INN proposto: Etoposide
Numero CAS: 33419-42-0
Altro nome descrittivo: ETOPOSIDE
Nome commerciale: Oncovin
Nome del prodotto: Vincristina
Forma farmaceutica:
INN o INN proposto: VINCRISTINA
Numero CAS: 57-22-7
(ICTRP)
Tipo di studio
Interventional clinical trial of medicinal product (ICTRP)
Disegno dello studio
Controllato: sì Randomizzato: sì Aperto: sì Semplice cieco: no Doppio cieco: no Gruppo parallelo: no Cross over: no Altro: no Se controllato, specificare il comparatore, Altro prodotto medicinale: sì Placebo: no Altro: no Numero di bracci di trattamento nello studio: 2 (ICTRP)
Criteri di inclusione/esclusione
Genere:
Femminile: sì
Maschile: sì
Criteri di inclusione:
- Bambini <18 anni alla data della diagnosi e >3 mesi
- Pazienti affetti da tumore renale metastatico alla diagnosi iniziale, con almeno un nodulo circoscritto, non calcificato (polmonare) (o altra lesione altamente sospetta di metastasi secondo i criteri per la malattia metastatica) =3 mm come determinato da TC toracica e TC addominale/RMN (per dettagli radiologici si prega di fare riferimento alla sezione 12.8).
- Il tumore renale pediatrico metastatico deve essere confermato da revisione centrale.
- Modulo(i) di consenso informato firmato(i) prima dell'ingresso nello studio secondo le linee guida nazionali e le linee guida GCP
- Comprendere e fornire volontariamente il permesso (soggetti e, se applicabile, rappresentante/i legale/i/genitoriali) all'ICF prima di condurre qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio
- Essere in grado di rispettare il programma delle visite di studio e altre esigenze del protocollo
- Nessuna malattia cardiaca preesistente e in corso (insufficienza, aritmie maligne)
- Nessuna insufficienza epatica preesistente e in corso non controllabile tramite sostituzione
I soggetti dell'indagine hanno meno di 18 anni? sì
Numero di soggetti per questa fascia di età: 406
F.1.2 Adulti (18-64 anni) no
F.1.2.1 Numero di soggetti per questa fascia di età
F.1.3 Anziani (>=65 anni) no
F.1.3.1 Numero di soggetti per questa fascia di età
(ICTRP)
Criteri di esclusione:
- incapacità di essere seguiti fino a due anni dopo il trattamento
- altra chemioterapia prima dell'arruolamento
- Il paziente e/o i rappresentanti legali/genitoriali hanno rifiutato la randomizzazione
- nefrectomia primaria
- istologia diversa dal nefroblastoma se confermata da biopsia tumorale immediata/biopsia a ago
- gravidanza o allattamento
- Donna fertile con potenziale riproduttivo e soggetti maschili fertili che rifiutano di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci
- Trattato con qualsiasi agente sperimentale in uno studio clinico nelle 4 settimane precedenti
- ipersensibilità alle sostanze attive o ad altri eccipienti contenuti nei prodotti medici sperimentali elencati nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPC) o nel Brochure dell'Investigator (IB).
- riluttanza a seguire misure di supporto adeguate, inclusa la trasfusione di prodotti sanguigni se medicalmente necessario
- incapacità di ricevere chemioterapia secondo il protocollo, questo è particolarmente vero per:
a. insufficienza renale acuta che richiede trattamento dialitico
b. neuropatia periferica preesistente
- Infezione attiva e incontrollata che minaccia la vita (ad es. epatite acuta, polmonite, AIDS, varicella)
- instabilità/susceptibilità cromosomica nota (ad es. anemia di Fanconi, sindrome di rottura di Nijmegen)
- partecipazione ad altri studi interventistici (la registrazione in studi non interventistici osservazionali è accettabile)
- età all'inizio del trattamento <3 mesi o >18 anni
- qualsiasi altra condizione medica incompatibile con il trattamento del protocollo
Endpoint primari e secondari
Obiettivo principale: Determinare la non inferiorità di 6 settimane di VCE rispetto a VAD nel tasso di risposta metastatica globale (MetRR) nei pazienti recentemente diagnosticati con WT di stadio 4. Il MetRR includerà il tasso di risposta polmonare (PRR) e il tasso di risposta sulle metastasi non polmonari (NPRR).;Obiettivo secondario: - tossicità acuta della chemioterapia preoperatoria
- composizione istologica e distribuzione dello stadio locale del tumore primario
- riduzione del volume tumorale
- EFS e OS dopo 2 e 5 anni
- effetti a breve e lungo termine
- ruolo dei marcatori molecolari
- valutare e rivedere i criteri di imaging standard utilizzati per le metastasi polmonari
- indagare le caratteristiche di imaging delle metastasi polmonari nell'imaging toracico di routine in correlazione con l'esito;Punti finali primari: Percentuale di pazienti con risposta completa radiologica (CR) di qualsiasi metastasi e/o risposta parziale molto buona (VGPR) delle metastasi polmonari dei tumori renali pediatrici dopo 6 settimane di chemioterapia preoperatoria (sezione 12.5 per le definizioni della risposta metastatica);Punti temporali di valutazione di questo punto finale: 6 settimane dopo l'inizio della chemioterapia preoperatoria dell'ultimo paziente (ICTRP)
Punti finali secondari: - Risposta radiologica al trattamento preoperatorio:
Valutazione della risposta metastatica:
- Percentuale di pazienti dopo 6 settimane di chemioterapia preoperatoria che raggiungono una CR dopo chirurgia delle metastasi al momento della nefrectomia
- Percentuale di pazienti con risposta completa +/- VGPR delle metastasi (polmonari) del nefroblastoma dopo 6 settimane di chemioterapia preoperatoria + 9 settimane di chemioterapia adiuvante.
- Percentuale di pazienti con risposta completa +/- VGPR delle metastasi (polmonari) del nefroblastoma dopo chemioterapia preoperatoria + 9 settimane di chemioterapia adiuvante + metastasectomia
- Percentuale di pazienti con malattia metastatica residua dopo chirurgia che raggiungono una CR alla settimana 9 della chemioterapia adiuvante
- Percentuale di pazienti con risposta completa +/- VGPR delle metastasi (polmonari) del nefroblastoma alla fine della chemioterapia adiuvante ? metastasectomia ? RT
- Percentuale di pazienti con risposta completa radiologica (CR) di qualsiasi metastasi o risposta parziale molto buona (VGPR) delle metastasi polmonari del nefroblastoma dopo 6 settimane di chemioterapia preoperatoria di pazienti con malattia metastatica residua dopo chirurgia che raggiungono una CR alla settimana 9 della chemioterapia adiuvante
- Riduzione del volume tumorale primario dopo 6 settimane di chemioterapia preoperatoria
- Volume tumorale primario dopo 6 settimane di chemioterapia preoperatoria
- Numero di metastasi alla diagnosi e dopo trattamento preoperatorio
- Diametri massimi delle più grandi metastasi alla diagnosi e dopo trattamento preoperatorio
- Risposta istologica & molecolare al trattamento preoperatorio:
- Distribuzione degli stadi del tumore locale
- Distribuzione dei sottotipi istologici del tumore locale (LR, IR, HR)
- Distribuzione dei sottotipi istologici dei noduli/residui (LR, IR, HR)
- Percentuale di blastema e volume residuo blastemico nel tumore locale
- Percentuale di pazienti con <10 ml di volume residuo blastemico nel nefroblastoma resezionato dopo 6 settimane di chemioterapia preoperatoria
- Percentuale di necrosi nel tumore locale
- Percentuale di pazienti con necrosi completa nei noduli resezionati
- Percentuale di pazienti con guadagno di 1q che sono in CR/VGPR in entrambi i bracci.
- Carico di trattamento, complicazioni, effetti collaterali e tossicità:
- Percentuale di pazienti che necessitano di radioterapia polmonare in prima linea
- Percentuale di pazienti che soffrono di un aumento di grado 3 o 4 di ALAT o bilirubina durante il trattamento preoperatorio
- Percentuale di pazienti che soffrono di SOS durante il trattamento preoperatorio secondo i criteri EBMT [48]
- Percentuale di pazienti che soffrono di qualsiasi tossicità di grado 4 o grado 5 durante la chemioterapia preoperatoria.
- Durata totale del trattamento preoperatorio per braccio determinata come intervallo D1 ? data della nefrectomia
- Ritardo nel momento della nefrectomia: % di pazienti con più di 8 settimane dall'inizio della chemioterapia preoperatoria a causa di tossicità
- Percentuale di complicazioni (peri-)operatorie (emorragia, rottura, tromboembolia)
- Risultato:
- Sopravvivenza senza eventi a 2 e 5 anni per l'intera coorte e secondo il braccio di studio (VAD/VCE) e secondo 1qGain
- Sopravvivenza globale a 2 e 5 anni per l'intera coorte e secondo il braccio di studio (VAD/VCE) e secondo 1qGain
;Punti temporali di valutazione di questo punto finale: dopo l'intervento (6 settimane), 9 settimane dopo l'inizio del trattamento postoperatorio (se applicabile), al termine del trattamento globale, 2 anni e 5 anni (se applicabile) (ICTRP)
Data di registrazione
26.01.2023 (ICTRP)
Inclusione del primo partecipante
21.03.2023 (ICTRP)
Sponsor secondari
non disponibile
Contatti aggiuntivi
PD Dr. Rhoikos Furtw?ngler, rhoikos.furtwaengler@uks.eu, SIOP Randomet Studienzentrale (ICTRP)
ID secondari
Randomet2017, 2018-000533-13-DE (ICTRP)
Risultati-Dati individuali dei partecipanti
non disponibile
Ulteriori informazioni sullo studio
https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2018-000533-13 (ICTRP)
Risultati dello studio
Riepilogo dei risultati
non disponibile
Link ai risultati nel registro primario
non disponibile