Uno studio di fase I/II su MEDI4736 in combinazione con Olaparib in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di partecipazione
1. Tumore solido avanzato (progressivo), metastatico o ricorrente (recidivante) confermato istologicamente o citologicamente (secondo la definizione di seguito per ogni tipo di tumore). Solo i seguenti tipi di tumori e situazioni sono autorizzati per l'inclusione in questo studio: -- Carcinoma ovarico con gBRCAm (mutazione BRCA germinale) • Le pazienti con carcinoma ovarico associato a gBRCAm e malattia ricorrente devono aver ricevuto almeno 2 trattamenti a base di platino e il carcinoma deve essere considerato sensibile al platino (recidiva almeno 24 settimane dopo l'ultimo trattamento a base di platino). • Le pazienti devono avere una mutazione germinale confermata nel gene BRCA1 o BRCA2, considerata dannosa o probabilmente dannosa (è noto o si sospetta che sia dannosa/porti a una perdita di funzione). -- Cancro al seno metastatico HER2-negativo associato a gBRCAm • Le pazienti con cancro al seno HER2-negativo associato a gBRCAm con malattia metastatica o localmente avanzata, che non è resezionabile (o la paziente non è candidata a resezione), possono aver ricevuto una terapia di prima, seconda o terza linea, tutte le pazienti devono soddisfare i seguenti criteri: - Mutazione germinale confermata nel gene BRCA1 o BRCA2, considerata dannosa o probabilmente dannosa (è noto o si sospetta che sia dannosa/porti a una perdita di funzione). - Trattamento precedente con un'antraciclina (ad esempio, Doxorubicina, Epirubicina), salvo controindicazioni, e/o un taxano (ad esempio, Paclitaxel, Docetaxel), sia neoadiuvante/adjuvante o in caso di malattia metastatica. - Le pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia a base di platino sono idonee se il platino è stato somministrato come trattamento potenzialmente curativo per un'altra malattia oncologica precedente al di fuori del cancro al seno (ad esempio, carcinoma ovarico) e la malattia non è più rilevabile da ≥ 5 anni prima dell'inclusione nello studio, o se hanno ricevuto un trattamento (adiuvante o neoadiuvante) per il cancro al seno dopo o prima di un intervento chirurgico, a condizione che ci siano almeno 12 mesi tra l'ultima dose di trattamento a base di platino e la randomizzazione. - Le pazienti che hanno ricevuto platino (Cisplatino o Carboplatino sia in monoterapia che in combinazione) per il cancro al seno avanzato possono essere incluse nello studio, a condizione che non siano stati osservati segni di progressione della malattia durante la chemioterapia a base di platino. - Le pazienti con malattia positiva ai recettori degli estrogeni e/o della progesterone devono aver ricevuto almeno una terapia endocrina (adiuvante o in caso di metastasi) e aver subito una progressione della malattia (progressione) durante essa, o devono avere una malattia per la quale una terapia endocrina non è considerata appropriata dal medico curante. - Malattia HER2-negativa -- Carcinoma polmonare a piccole cellule • Per i pazienti con SCLC ricorrente, è consentita una malattia in stadio precoce o avanzato, e deve verificarsi una recidiva > 12 settimane dopo il trattamento di prima linea a base di platino. Se i pazienti hanno ricevuto un secondo trattamento a base di platino, si applica lo stesso criterio (cioè, nel paziente deve verificarsi una recidiva > 12 settimane dopo il secondo trattamento). -- Carcinoma gastrico ATM-negativo • Adenocarcinoma metastatico o ricorrente dello stomaco (incluso l'adenocarcinoma della giunzione esofago-gastrica) con progressione confermata da imaging dopo il trattamento di prima linea: - Il regime di prima linea deve aver incluso una terapia doppia basata su 5-fluoropirimidina e platino (una chemioterapia a tripla combinazione non è consentita). - Un agente contenente 5-fluoropirimidina accettabile è Capecitabina. - Una recidiva entro 6 mesi dalla fine della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante con la combinazione di 5-fluoropirimidina e platino è considerata un regime di prima linea. - Una chemioterapia adiuvante/neoadiuvante precedente è consentita se completata più di 6 mesi prima dell'inizio del trattamento di prima linea. - Tumore gastrico con stato ATM-negativo secondo un test centrale effettuato durante la fase di pre-studio di questo studio. Sia i pazienti HER2-positivi che negativi sono idonei per l'inclusione in questo studio. - I pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo devono aver ricevuto un trattamento con Trastuzumab prima dell'inclusione nello studio. 2. Almeno una lesione misurabile, che può essere determinata con precisione mediante tomografia computerizzata (TC) (o risonanza magnetica [RM], se una TC è controindicata) alla baseline e che è idonea per una valutazione ripetuta secondo i criteri RECIST 1.1. La scansione di baseline deve essere eseguita entro 28 giorni prima della prima dose. Una malattia determinata solo da biomarcatori non è considerata valutabile. I tumori al seno con solo coinvolgimento osseo possono essere considerati caso per caso a discrezione del medico sperimentatore. 3. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni (≥ 19 anni per la Corea del Sud) 4. Stato funzionale Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 5. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane 6. Funzione organica e midollare appropriata secondo i seguenti criteri: • Numero assoluto di neutrofili (NAN) ≥ 1.500/µl • Numero di globuli bianchi (WBC) > 3.000/µl • Piastrine ≥ 100.000/µl • Emoglobina (Hb) ≥ 10 g/dl • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (LSN), se non causata dalla malattia di Meulengracht • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN • Creatinina ≤ 1,5 × nella gamma normale OPPURE • Clearance di creatinina misurata > 60 ml/min/1,73 m2 • Rapporto proteina/creatinina nelle urine spontanee ≤ 1 OPPURE • Proteina nelle urine raccolte in 24 ore ≤ 1.000 mg 7. Capacità di deglutire farmaci orali (capsule e compresse) senza masticarli, romperli, sminuzzarli, aprirli o modificare la formulazione del prodotto. I pazienti non devono avere malattie gastrointestinali che impedirebbero l'assorbimento del farmaco orale Olaparib. Nella coorte di carcinoma gastrico, sono consentiti pazienti che hanno subito una gastrectomia totale o parziale. 8. Le tossicità di un trattamento precedente (ad eccezione dell'alopecia) devono essere regresse a ≤ grado 1 secondo CTCAE v 4.03 (http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm). I pazienti con neuropatia stabile di grado 2 di lunga durata possono essere considerati dopo discussione con il medico sperimentatore. 9. Pazienti pronti e in grado di fornire consenso scritto prima di qualsiasi procedura legata al protocollo, comprese le valutazioni nell'ambito della valutazione preliminare, e di comprendere cosa comporta. 10. Le pazienti devono essere o non fertili (cioè post-menopausali: età ≥ 60 anni e senza mestruazioni da ≥ 1 anno senza altra causa medica, OPPURE isterectomia precedente, OPPURE legatura delle tube bilaterale precedente, OPPURE ovariectomia bilaterale precedente, OPPURE deve esserci un test di gravidanza sierico negativo al momento dell'inclusione nello studio e la paziente deve essere disposta a utilizzare metodi contraccettivi se lei o il suo partner sono fertili). 11. Per gli esami riguardanti le mutazioni del gene BRCA, la perdita del gene ATM, l'espressione di PD-L1, i test riguardanti il gene HRD e/o altri marcatori esplorativi basati sul tumore, devono essere disponibili campioni di tessuto. (BASEC)

Criteri di esclusione
1. Chemioterapia precedente o altro trattamento sistemico per il cancro (ad esempio, terapia biologica mirata o agenti ormonali) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con Olaparib; 6 settimane per nitroso-urea o mitomicina. Le eccezioni e i trattamenti di particolare importanza sono elencati di seguito: • La terapia ormonale per il cancro al seno positivo ai recettori degli estrogeni o della progesterone è consentita. • Un trattamento con un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale è più lungo) prima dell'inclusione nello studio non è consentito. • I trattamenti precedenti con biologici mirati a proteine co-regolatrici delle cellule T e/o punti di controllo immunitari non sono consentiti. Queste terapie includono ad esempio: - MEDI4736 o altri inibitori di PD1 o PD-L1, o una terapia mirata a CTLA4 • Un trattamento precedente con un inibitore di PARP, incluso Olaparib, non è consentito. 2. Radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con Olaparib (inclusa la radioterapia mirata alle metastasi ossee) o terapia con radionuclidi entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento. 3. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di MEDI4736. Nota: I pazienti inclusi non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. 4. Uso attuale o precedente di immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di MEDI4736. Per questo criterio, si applicano le seguenti eccezioni: • Steroidi somministrati per via nasale, respiratoria o topica (intranasale, inalato o topico) o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, in un'articolazione [intra-articolare]) • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche che non superano i 10 mg di prednisone o equivalente al giorno • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione prima di esami TC) 5. Dipendenza attuale da nutrizione parenterale totale o somministrazione di liquidi per via endovenosa 6. Uso concomitante di farmaci o sostanze che sono potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A (CYP3A), ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir, o che sono potenti induttori di CYP3A4. Un elenco di inibitori e induttori di CYP3A4 è disponibile nell'allegato G. Gli antagonisti del calcio di tipo diidropiridinico sono autorizzati per il trattamento dell'ipertensione. 7. Terapia concomitante con altri trattamenti per il cancro (eccetto l'uso di agenti ormonali nelle pazienti con cancro al seno positivo ai recettori degli estrogeni o della progesterone) o uso prolungato di corticosteroidi sistemici (eccetto per le indicazioni nel criterio di esclusione n. 4). 8. Pazienti che necessitano di analgesici a lunga durata d'azione, a meno che non siano stati trattati nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento di avvio di 4 settimane con Olaparib secondo un regime stabile per un adeguato controllo del dolore. 9. Storia di trapianto di midollo osseo da donatore (allogenico) o trapianto di sangue da cordone ombelicale doppio. 10. Trasfusioni di sangue totale entro 120 giorni prima dell'inclusione nello studio (trasfusioni di concentrati di globuli rossi e piastrine sono accettabili purché non siano state somministrate entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento). 11. Storia di reazioni allergiche correlate a sostanze con una composizione chimica o biologica simile a MEDI4736, Olaparib o altri anticorpi monoclonali umanizzati (mAbs). 12. Tossicità persistenti causate da un trattamento precedente (CTCAE grado ≥ 2), ad eccezione dell'alopecia • Si noti che i pazienti con segni di complicazioni persistenti causate da radioterapia non sono idonei per questo studio. 13. Altre malattie maligne verificatesi negli ultimi 5 anni, ad eccezione di: cancro della pelle non melanocitario trattato adeguatamente, carcinoma in situ della cervice trattato curativamente, carcinoma duttale in situ, carcinoma endometriale di stadio 1, grado 1 o altri tumori solidi inclusi linfomi trattati curativamente (senza coinvolgimento del midollo osseo) senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni. Le pazienti con precedenti cancro al seno localizzato possono essere idonee, a condizione che abbiano completato la chemioterapia adiuvante oltre 3 anni prima della registrazione e non presentino malattia recidivante o metastatica. 14. Storia di carcinomatosi leptomeninge 15. Metastasi cerebrali conosciute o compressione del midollo spinale. Per i pazienti sospettati di avere metastasi cerebrali durante la valutazione preliminare, deve essere eseguita una TC/RM del cervello prima dell'inclusione nello studio. 16. Il rischio medico del paziente è valutato come scarso a causa di una malattia grave non controllata, di una malattia sistemica non maligna o a causa di crisi convulsive attive non controllate o infezioni. Ciò include ad esempio: • Aritmia ventricolare non controllata (disturbi del ritmo cardiaco ventricolare) • Infarto miocardico recente (nelle ultime 12 settimane) • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile • Eventi tromboembolici precedenti nelle 12 settimane precedenti l'inizio del trattamento di avvio di 4 settimane con Olaparib, incluso ictus (incluso attacco ischemico transitorio o altri eventi ischemici del sistema nervoso centrale) • Epilettici non controllati gravi • Congestione venosa superiore • Storia di diverticolite attiva, ulcera gastrica sintomatica o ascesso intra-addominale negli ultimi 2 anni • Segni e/o sintomi di ostruzione intestinale (attuali o entro 28 giorni prima dell'inclusione nello studio). • Storia di insufficienza surrenalica (inclusi i pazienti trattati con terapia sostitutiva) • Malattia polmonare bilaterale estesa secondo TC ad alta risoluzione • Diagnosi clinica nota o documentata di tubercolosi • Caratteristiche di una sindrome mielodisplastica (MDS) o di una leucemia mieloide acuta (LMA) nel campione di sangue periferico o nella biopsia del midollo osseo alla baseline. Si noti che una biopsia del midollo osseo non è necessaria in assenza di un'indicazione clinica per l'inclusione nello studio. • Nessun segno precedente o attuale di coagulopatie o diatesi emorragica. L'anticoagulazione terapeutica per eventi tromboembolici precedenti è consentita. 17. Abuso noto di sostanze o alcol 18. Qualsiasi malattia psichiatrica che ostacola il consenso 19. Interventi chirurgici maggiori o lesioni traumatiche significative nelle ultime 2 settimane prima dell'inizio del trattamento di avvio di 4 settimane con Olaparib: il paziente deve essersi ripreso da tutti gli effetti di un intervento maggiore 20. Pazienti immunocompromessi, ad esempio, pazienti noti per essere risultati sieropositivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 21. Positivo per il virus dell'epatite B o C (a causa del rischio di possibile riattivazione del virus dell'epatite dopo somministrazione di steroidi) 22. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusi malattie infiammatorie intestinali [ad esempio, colite o morbo di Crohn], diverticolite [eccetto diverticolosi], celiachia, sindrome dell'intestino irritabile o altre gravi malattie gastrointestinali croniche associate a diarrea, lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi o granulomatosi di Wegener [granulomatosi con poliangite, morbo di Basedow, artrite reumatoide, infiammazione dell'ipofisi (ipofisite), uveite, ecc.]) (BASEC)